【鑽石生技投資分析室】專家觀點／對抗脂肪肝 從腸道菌著手

經濟日報 鑽石生技投資 林晴雯提供

人體腸道菌數目比宿主細胞總和多十倍，而其基因體更是人類基因體的150倍，近五年的研究逐漸顯示，腸道數百兆的微生物與人體的各項機能息息相關，包括疾病的成因。未來，要探討疾病的成因或是尋找診斷標的，腸道菌相及其基因組與代謝組，將是關鍵。

最新研究顯示，要找脂肪肝禍首，可從腸道菌下手，讓治療這類困難疾病，有了一道曙光。本月初，腸道微生物代謝體(Metabolomics)研究又傳重大突破，歐洲跨國研究團隊在經過大規模的跨體學(Omics)分析後，在非酒精性脂肪肝病變(NAFLD)患者身上找到了一種稱為苯乙酸 (phenylacetic acid)的腸道菌代謝物，苯乙酸不僅會導致NAFLD的生成，而其血液濃度更可當作未來早期診斷的重要依據。

此研究集合105名患有脂肪肝且無糖尿病史的肥胖婦女，收取每人的血液、尿液、糞便及肝臟組織樣本，建立每人專屬的腸道菌圖譜、腸道菌基因表現圖譜、肝臟基因表現圖譜及不同檢體部位的代謝體圖譜。在進行大規模的跨體學分析比較後，他們發現NAFLD患者的腸道菌叢不僅豐富度變少，而細菌代謝脂肪的基因與生成內毒素的基因表現卻大量增加。

此外，脂肪肝患者血液中的支鏈族及芳香族胺基酸含量隨著肝臟異常程度而增高，而這些種類的胺基酸正是苯乙酸的前驅物。後續實驗發現，不論是將脂肪肝患者的糞菌移植至小鼠腸道，或是直接餵食小鼠苯乙酸，都會導致小鼠肝臟的三酸甘油脂累積，最終產生類似脂肪肝的肝臟病變。

過去許多關於代謝物的研究，大都只能看到少數的片面資訊。2016年PNAS的一篇研究就曾指出，常造成院內感染的鮑曼不動桿菌，產生苯乙酸使宿主發炎指數增高。本次結合眾多體學的研究方式，則是直接將一個腸道菌代謝物，由生成到致病的機轉，完整呈現。從異常的腸道菌叢導致苯乙酸生成，再藉由肝門靜脈進入肝臟及血液，促進宿主脂肪肝生成，加速NALFD進程，甚至驅動肝臟免疫細胞而造成發炎與纖維化。

NAFLD是現代文明疾病中，最普遍存在的一種代謝症候群，影響全球人口數達20億人的健康。這種因脂肪累積在肝臟中而造成的肝功能異常病變，可能會進展成非酒精性肝炎（NASH)、肝硬化，並增加肝癌及心血管疾病的風險。然而，由於成因複雜，目前診斷NAFLD常用的肝臟超音波及血液檢查只能用於脂肪肝中後期的診斷，而NASH及其肝纖維化程度更多依賴於肝組織切片。因而，細菌的代謝產物苯乙酸或許可作為早期診斷NAFLD或是NASH的生物標記。

另一方面，目前市面上並無能有效治療NAFLD或是NASH的藥物。隨著肥胖人口增加，近20年全球NAFLD罹患人口已然翻倍，而全球數間藥廠早已積極切入NASH的相關藥物研發。根據2017年Nature雜誌的估計，NAFLD後續常見的併發症-NASH將在2020年成為美國繼C型肝炎後肝臟移植的最主要原因。知名分析機構Research And Markets今年發布的報告也指出，NASH單單在美國市場，到2025年就將達206.76億美元。

根據統計，目前已有48個針對NASH的藥物正進行臨床試驗中，這些藥物分別透過影響不同的生物活性來達成治療目的，其中包括預防胰島素抵抗、加速脂質代謝、抑制細胞凋亡和纖維化過程等。希望可以藉此來預防肝炎的惡化與後續纖維化的發生。本篇的研究成果或許在未來將造就一系列治療肝臟疾病的新型藥物。

本項發現，無疑是跨體學研究的最佳範例。

面對複雜的共生微生態，以及複雜的基因體、蛋白體、代謝體組成，想要精準找出疾病成因與研發相對應的治療藥物，大規模的跨體學分析與資料庫比對是必然的手段與方向。台灣若要在未來生醫領域占有一席之地，則勢必得跟上體學發展的腳步。

（作者是鑽石生技投資分析室林晴雯分析師）

---