【鑽石生技投資分析室】專家觀點／肺臟微生態 指引抗癌新路

2019-03-03 23:28經濟日報 黃上祐

上（2）月，國際重量級期刊《Cell》發表了肺癌研究的重大進展，由美國麻省理工學院（MIT）Tyler Jacks教授所領軍的研發團隊發現，共生在肺部的細菌失衡會促使宿主肺部慢性發炎，最終併發肺癌。這項研究為過去眾多不明原因的肺癌案例，提供了可能的答案，也為未來肺癌醫藥發展提供了全新的思路。

根據2018年WHO對全球癌症案例的統計數據，肺癌是死亡人數最高的癌症，每年造成約180萬人死亡，佔總癌症死亡人數的18.4％，而其後依次為大腸直腸癌、胃癌以及肝癌。過去醫學界普遍將肺癌的發生原因歸咎與吸菸、遺傳因素或空氣汙染。然而，根據近年數據顯示，女性罹癌患者，不吸菸比率普遍高達九成，而男性亦有三成之高。在這些不吸菸患者中，因空氣汙染而罹癌的患者，根據外國機構判斷約只占了不到三成。

肺部是人體與外界連結，負責氣體交換的重要器官，宿主黏膜上皮細胞、免疫細胞在此與外來的菌群交會共生，構築成一個特別的微生態系統。就如同近年火熱的腸道微生態系統一樣，肺臟是另一項人體與微生物共存的重要器官，而許多研究也陸續證實，肺臟微生態在氣喘、慢性支氣管炎與肺纖維化等病症都扮演重要角色。

MIT的研究證實了細菌與肺癌的相關性，利用了一種會自發性生成肺癌的基改小鼠(Kras基因和p53基因突變)進行實驗。過程中，Tyler教授發現透過無菌鼠製作或廣效抗生素(ampicillin, neomycin, metronidazole, and vancomycin)處理，會顯著抑制基改小鼠的腫瘤生長與發生率。

由進一步的菌種分析可見，小鼠正常肺部菌群與人類相似，都是以葡萄球菌、鏈球菌、乳酸桿菌以及巴斯德菌科（Pasteurellaceae）等五大菌屬為主要菌群。然而，分析小鼠腫瘤部位的菌群卻則可見菌種明顯失衡，其中草螺菌屬與鞘脂單胞菌科的兩大類細菌異常增加。

如將晚期肺癌小鼠的腫瘤菌群植入初期小鼠腫瘤，則會使後續的腫瘤生長速度提升近兩倍。這說明其中特殊的失衡菌群組成，加速了腫瘤的生長與惡化。此外，Tyler教授也發現到失衡的菌群會使一種特殊的T細胞族群(γδ-T Cell)異常活化，分泌大量的細胞激素並引起慢性炎症反應。而分析人類肺腺癌與鱗狀上皮細胞肺癌的基因表現資料庫，皆可發現類似的基因表徵。

細菌作亂造成人類癌症生成或惡化，在消化道相關癌症已有前例。2013年刊載於《Cell Host & Microbe》的論文就發現具核梭狀桿菌會促進大腸腫瘤的生成，近年研究更發現此菌的影響甚至擴及腫瘤後續的癌轉移與抗藥性生成。其中更驚人發現，中國大陸近九成大腸癌病患帶有此菌感染。

類似情況也發生在胰臟，早在1977年就有科學家發現近六成的胰臟腫瘤會共伴細菌感染並造成胰臟的慢性發炎，而2017年《Science》的一篇論文進一步發現，克雷博氏肺炎菌、佛氏檸檬酸桿菌與大腸桿菌等均帶有的一種名為「胞核嘧啶核苷脫氨酶（cytidine deaminase）」的酵素，會降解代謝Gemcitabine(胰臟癌常用之化療藥物)，進而使胰臟腫瘤產生藥物抗性。

上述研究都證實部分有害細菌具有直接或間接誘發人體細胞癌化的能力，而導致這些有害細菌滋生的源頭，目前的科學證據傾向認為是源自腸道微生態的失衡。本次Tyler教授的研究，則是將此現象由消化道擴展到了肺臟。雖然，究竟有多少肺癌病患是起因於肺臟微生態失衡還需要更多實驗證實。從目前臨床數據顯示，有高達七成的肺癌患者會併發細菌感染，顯示肺臟微生態失衡在病程中所扮演關鍵角色。

肺癌是人類主要的癌症之一，根據英國知名分析機構GlobalData於2018年底出具的研究報告，全球肺癌症藥物市場正以每年10%~13%的年複合成長率增長，並在2024年將達到159億美元，是各大藥廠兵家必爭之地。而微生態與肺癌相關研究的任何新突破，都可能會改變目前肺癌治療的方式與未來藥物研發的方向。可以預見，繼腸道微生態後，改善肺臟微生態的藥物很快也會成為發展重點，值得密切注意。（作者是鑽石生技投資研究員）

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