【鑽石生技投資分析室】專家觀點 ／醫療新思維…馴化致死病菌
2018-09-25 01:38經濟日報 張翼中
上（8）月《Cell》期刊發表顛覆醫學界對感染症治療的思維，美國沙克生物研究所的Janelle Ayres教授，利用營養干預，而非傳統的抗生素治療，成功治癒受感染的動物。深入研究後更驚人發現，動物體內的致死病菌並沒有消失，而是被馴化後融入了動物的腸道生態，形成新的無病共生關係。這研究為未來的感染症治療提供了全新的思維。
Ayres教授首先使用半致死量(LD50)的檸檬酸桿菌(Citrobacter rodentium)對小鼠進行感染，結果有各半的小鼠死亡或存活。分析比較存活及死亡小鼠的腸道基因表現後發現，健康存活的小鼠體內，鐵的代謝水平明顯較高。他進一步以LD100(全致死劑量)的檸檬酸桿菌感染新一批小鼠，再將小鼠分成兩組，一組給予正常飲食，另一組則給予為期兩周的含鐵飲食，結果發現，正常飲食小鼠到第20天即全數死亡，而外加膳食鐵的小鼠，則全數存活且保持應有的健康與活力，而回復正常飲食後也沒有觀察到疾病的復發。一年後，Ayres教授再次對小鼠進行分析，他驚訝發現，檸檬酸桿菌並非死亡或被排出體外，而是失去了它原有的毒性，共榮共存於小鼠的腸道微生態中。這說明新療法成功化敵為友，讓病原菌與宿主從對抗轉向合作。
回顧人類對抗生素的發展，自佛萊明發現盤尼西林以來，廣效抗生素拯救了全球無數患者，然而後續濫用也造成抗藥性超級細菌的出現。在印度，每年有近6萬名新生兒遭超級細菌感染死亡。而今年英國也傳出病患感染無藥可治的超級淋病雙球菌，同月美國疾病管制局則是公布200例無法治療的細菌病例。就在上個月，澳洲國立大學也發現三株可耐受目前所有抗生素的新型葡萄球菌。
根據WHO於2016年公布的預測，目前全球每年死於微生物抗藥性感染的患者約為70萬人，如果沒有獲得改善，到2050年，每年全球死亡人數將上攀到1,000萬，累計經損將高達100兆美元。美國FDA早在2012年就通過研發新型抗生素獎勵辦法(Generating Antibiotics Incentives Now Act)，鼓勵藥廠投入研發新型抗生素，除優先審批外，無論專利到期與否，上市後都給予五年獨賣期，如果是創新藥物，獨賣期可能延長至十年。
然而，激勵政策只帶來大藥廠短暫的熱情，2014年，默克(Merck)斥資84億美元收購抗生素企業Cubist。2016年的世界經濟論壇上，諾華(Novartis)與葛蘭素(GSK)承諾要攜手挺進新型抗生素研發。但很快地，賽諾菲(Sanofi)、阿斯利康(AstraZeneca)、愛力根(Allergan)和麥迪遜醫藥(Medicines)，接連退出抗生素市場，而今年年初，諾華也選擇退出。
對大藥廠而言，由於新型抗生素需等待各種藥物失效後才能使用，而目前抗藥性細菌感染的市場實在太小。杜克大學統計顯示，從2000年到2017年獲批的16個抗生素藥物中，只有五種每年的銷售額能夠超過1億美元。這與動輒數十億美元的癌症藥物，可說天差地遠。因此，隨著科學家對體內微生態的了解，發展對微生態影響小、專一度高的新療法，將是取代傳統廣效抗生素，開創用於一線治療並帶來巨大商機的重要方向。英國Summit Therapeutics就為困難梭菌感染(CDI)開發了一種專一性高的窄譜抗生素-SMT19969，目前已完成II期臨床試驗，結果顯示使用SMT19969的病人只有14.3%的復發率，而使用萬古黴素等廣效性抗生素的病人則平均有高達34.8的復發率，可見專一性的抗生素，保留正常微生態的同時，也減少了CDI的復發率。Cell發表的研究是從生態下手，成功將致死病菌馴化成了無害共生菌，這暗示以細菌代謝物或益生元來治療感染症的生態亦或環境療法，有機會能達到類似的治療效果，而這將會是未來充滿潛力的發展方向。感染症新療法的革命性思維正在崛起，牽動的不只是每年400多億美元的抗生素市場，更是解除超級細菌對人類生存威脅的希望之所在。
（作者是鑽石生技投資分析室分析師）