【钻石生技投资分析室】专家观点 ／ 基改菌医药化 出现新突破
经济日报 钻石生技投资林晴雯提供
本（8）月13日，源自美国麻省理工学院的合成生物学新创公司Synlogic，于顶尖期刊Nature Biotechnology发表以合成生物学治疗遗传性罕见疾病的重要研究，以基改大肠杆菌菌株(SYNB1618)，成功使小鼠与猴子血液中苯丙胺酸(Phenyalanine)大幅降低，更成功在小鼠的苯酮尿症(phenylketonuria，PKU)疾病模式中证明疗效。由于效果显着且机制明确，去年底，SYNB1618获美国食品药物管理局（FDA）孤儿药资格，并于今年初正式啟动1/2a期人体临床试验，可望成为利用基改肠道菌来治疗人类疾病的首例。
苯酮尿症是一种发生机率低于万分之一的罕见疾病，患者因缺乏关键酵素，无法有效代谢食物中所摄取的苯丙胺酸，最后，苯丙胺酸会大量累积于血液或脑脊髓液中，造成患者神经毒性而致命。利用基因工程技术，Synlogic的科学家将苯丙胺酸运输蛋白、苯丙氨酸羟化酶（PAH）及胺基酸去胺酶(LADD)送入Nissle菌株（一种大肠杆菌家族中无害的益生菌株）中，製造出了能主动摄食苯丙胺酸并将其代谢的SYNB1618菌株。
从动物实验结果得知，SYNB1618在宿主体内不会停留超过48小时，但足以使疾病小鼠血液中的苯丙胺酸降低达38%，保护小鼠神经系统。在灵长类的动物实验中，持续服用SYNB1618使猴子血中苯丙胺酸浓度降低达58%，对口服苯丙胺酸的清除率更高达100%。证明SYNB1618足以取代人体正常的代谢系统，完全清除食物中的苯丙胺酸。
美国FDA于2016年所颁布的“活体生物治疗产品”相关规定，被应用于这项产品设计上。诸如，为防止活体细菌药物对后续环境生态，可能造成的伤害，Synlogic先是以基因技术控制“苯丙胺酸代谢基因组”，使其只会在肠道的厌氧状态下活化。更加入在有氧环境下会诱发死亡的基因，藉此避免SYNB1618在体外环境下存活并继续变种。由于SYNB1618没有嵌入抗生素抵抗基因，因此也没有后续抗药性基因散播的疑虑。
Synlogic另一个治疗尿素循环代谢异常（UCD）的基改菌-SYNB1020，也已获FDA孤儿药认定并于今年4月进入1/2a期临床人体试验。PKU与UCD这类遗传代谢疾病，过去只能倚靠严格的饮食控制，或是定时施打酵素来维持。Synlogic以基改肠道菌切入，有机会让患者回復正常饮食，且患者无需承担基因疗法的高风险与高成本。未来若能证实基改肠道菌的安全性，此新疗法有机会扩展使用至非罕病市场，带来更宽广的应用。
自70年代基因重组技术建立后，基改细菌便在医药上扮演了重要角色。目前，全球每年卖出300亿美源的胰岛素，就是基改细菌发展下的产物。如今基改细菌又被称为合成生物学，是近年发展最快的产业之一。
根据CB Insights统计，自2012年到2016年间，合成生物学产业的年投资资金暴增了346%。根据ResearchAndMarkets的统计，合成生物学市场在2017年已达82亿美元，而在2025年将达560亿美元。
目前药用基改菌的先行者，除了Synlogic之外，基因转殖界的巨人Intrexon，于2015年收购ActoGenix后，也跨入基改乳酸菌药物的研发，而Ernest Pharmaceuticals则是目前抗癌基改菌的技术领先者。
药用基改菌就像是为特定疾病量身打造的微型药物生产厂，非常适合用于须长期持续服药的遗传病或慢性病患者，有其特殊的市场利基点。然而，将基改细菌直接用于人体也一直存在安全性争议，科学界无不以如履薄冰的态度小心应对。因为将基改菌医药化的同时，也须谨慎评估人体可能的未知副作用与后续相关的生态风险性。
未来几年，药用基改菌是否有机会掀起另一波产业浪潮，值得期待。台湾在这个新兴领域拥有世界级的技术与研发能量，或可扶植学界预作准备，等待大浪来临，可迅速将此研发能量导向产业，在下一世代的医药竞赛中抢占先机。
（作者是钻石生技投资分析室分析师）