【钻石生技投资分析室】专家观点 ／医疗新思维…驯化致死病菌
2018-09-25 01:38经济日报 张翼中
上（8）月《Cell》期刊发表颠覆医学界对感染症治疗的思维，美国沙克生物研究所的Janelle Ayres教授，利用营养干预，而非传统的抗生素治疗，成功治癒受感染的动物。深入研究后更惊人发现，动物体内的致死病菌并没有消失，而是被驯化后融入了动物的肠道生态，形成新的无病共生关係。这研究为未来的感染症治疗提供了全新的思维。
Ayres教授首先使用半致死量(LD50)的柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)对小鼠进行感染，结果有各半的小鼠死亡或存活。分析比较存活及死亡小鼠的肠道基因表现后发现，健康存活的小鼠体内，铁的代谢水平明显较高。他进一步以LD100(全致死剂量)的柠檬酸杆菌感染新一批小鼠，再将小鼠分成两组，一组给予正常饮食，另一组则给予为期两周的含铁饮食，结果发现，正常饮食小鼠到第20天即全数死亡，而外加膳食铁的小鼠，则全数存活且保持应有的健康与活力，而回復正常饮食后也没有观察到疾病的復发。一年后，Ayres教授再次对小鼠进行分析，他惊讶发现，柠檬酸杆菌并非死亡或被排出体外，而是失去了它原有的毒性，共荣共存于小鼠的肠道微生态中。这说明新疗法成功化敌为友，让病原菌与宿主从对抗转向合作。
回顾人类对抗生素的发展，自佛莱明发现盘尼西林以来，广效抗生素拯救了全球无数患者，然而后续滥用也造成抗药性超级细菌的出现。在印度，每年有近6万名新生儿遭超级细菌感染死亡。而今年英国也传出病患感染无药可治的超级淋病双球菌，同月美国疾病管制局则是公布200例无法治疗的细菌病例。就在上个月，澳洲国立大学也发现三株可耐受目前所有抗生素的新型葡萄球菌。
根据WHO于2016年公布的预测，目前全球每年死于微生物抗药性感染的患者约为70万人，如果没有获得改善，到2050年，每年全球死亡人数将上攀到1,000万，累计经损将高达100兆美元。美国FDA早在2012年就通过研发新型抗生素奖励办法(Generating Antibiotics Incentives Now Act)，鼓励药厂投入研发新型抗生素，除优先审批外，无论专利到期与否，上市后都给予五年独卖期，如果是创新药物，独卖期可能延长至十年。
然而，激励政策只带来大药厂短暂的热情，2014年，默克(Merck)斥资84亿美元收购抗生素企业Cubist。2016年的世界经济论坛上，诺华(Novartis)与葛兰素(GSK)承诺要携手挺进新型抗生素研发。但很快地，赛诺菲(Sanofi)、阿斯利康(AstraZeneca)、爱力根(Allergan)和麦迪逊医药(Medicines)，接连退出抗生素市场，而今年年初，诺华也选择退出。
对大药厂而言，由于新型抗生素需等待各种药物失效后才能使用，而目前抗药性细菌感染的市场实在太小。杜克大学统计显示，从2000年到2017年获批的16个抗生素药物中，只有五种每年的销售额能够超过1亿美元。这与动辄数十亿美元的癌症药物，可说天差地远。因此，随着科学家对体内微生态的了解，发展对微生态影响小、专一度高的新疗法，将是取代传统广效抗生素，开创用于一线治疗并带来巨大商机的重要方向。英国Summit Therapeutics就为困难梭菌感染(CDI)开发了一种专一性高的窄谱抗生素-SMT19969，目前已完成II期临床试验，结果显示使用SMT19969的病人只有14.3%的復发率，而使用万古黴素等广效性抗生素的病人则平均有高达34.8的復发率，可见专一性的抗生素，保留正常微生态的同时，也减少了CDI的復发率。Cell发表的研究是从生态下手，成功将致死病菌驯化成了无害共生菌，这暗示以细菌代谢物或益生元来治疗感染症的生态亦或环境疗法，有机会能达到类似的治疗效果，而这将会是未来充满潜力的发展方向。感染症新疗法的革命性思维正在崛起，牵动的不只是每年400多亿美元的抗生素市场，更是解除超级细菌对人类生存威胁的希望之所在。
（作者是钻石生技投资分析室分析师）