【钻石生技投资分析室】专家观点／CAR-T疗法 抗癌新希望

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经济日报 钻石生技投资张翼中提供

全球肿瘤治疗年度盛会–临床肿瘤医学会议(ASCO)，日前顺利落幕。CAR-T疗法又成亮点，诺华(Norvatis)的Kymirah与吉利德(Gilead)的Yescarta，在治疗CD19相关血液癌症的惊人疗效，再次获得验证。

新基(Celgene)旗下的CD19改良版细胞疗法-JCAR017也同受关注，而其安全性数据远胜Kymirah与Yescarta，常见副作用如细胞激素释放症候群(CRS)与神经毒性的发生率皆大幅降低。Bluebird Bio针对B细胞成熟抗原(B-cell maturation antigen)所研发的细胞疗法-BB2121，对多发性骨髓癌(MultipleMyeloma)的治疗反应率更高达95.5%。由此可见，CAR-T疗法正逐步打开其奥秘，改写人类与疾病对抗的方式。

回顾过程，细胞治疗会成为热潮有两大原因，一是CAR-T对特定癌症的效率极高，诺华的Kymirah在治疗急性淋巴性白血病(ALL)上的药物反应率高达82.5%，而有反应的病人更完全缓解(Complete remission)。吉利的Yescarta，对瀰漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的有效率亦高达82%。

此外，美国FDA的积极态度也是此波热潮的最大推手，去年FDA罕见地为细胞治疗颁布了五项新规范，而8月与10月接连核准了Kymirah与Yescarta进入市场，而今年1月再次核准Kymirah应用于DLBCL治疗。目前登记在案的CAR-T临床试验数高达254个，分别针对39种不同的标的分子，CAR-T成为下一世代肿瘤治疗的要角已无庸置疑。

上(5)月底，美国宾州大学学术巨擘，同时也是 Kymriah孕育者的Carl June教授于《Nature》发表重要论文，文中分析一位五年前接受治疗而完全康復的病人，其体内所有的抗CD19 T细胞都是源于单一始祖，此始祖T细胞衍生的后代存活了五年，至今依然存在。单一细胞成功治疗癌症并持续五年的发现，为产学界带来震撼，而后续研究更发现其基因改造的过程中，无意间破坏了TET2基因而使T细胞能稳定长期存在，这发现可能为CAR-T技术带来新的革命。

虽然捷报频传，然而CAR-T疗法仍有缺点，首恶就是副作用，其常见副作用CRS，不乏致死案例，载舟也能覆舟。另外，Kymirah与Yescarta，其CRS发生率分别高达79%与94%。

虽然已有研究指出抑制IL-1或是IL-6激素可大幅缓解CRS，新基公司亦开发出可藉由外加药物，调控CAR-T细胞数目的安全性疗法，但仍待研究。

此外，CAR-T对固态肿瘤的疗效不彰。目前由病人自身分离T细胞，改造后再送回病人体内的自体移植(Autologous)式疗法，也让病人承担每次基因改造的不确定性风险，而且客製化品管过程也大幅提高了治疗成本。虽然已有多间公司正进行同种异体

(Allogenic)移植式的细胞疗法研发，计画开发出一种不会产生异体排斥，可广泛应用于所有人的超级T细胞，但这些技术，目前皆尚未成熟。

治疗成本高，让CAR-T疗法的费用居高不下，Kymirah定价为47.5万美元，而Yescarta定价为37.3万美元。诺华去年乐观估计每年应最少有600人会接受Kymirah治疗，然而事实证明，其上市后第1季收到的病人数只有25位，而Yescarta在第一个月更是面对只有五个病人的窘境。太贵，是问题所在。

今年4月美国联邦医疗保险和补助服务中心（CMS）终于同意将Kymirah与Yescarta纳入给付范围，但只侷限于联邦医疗照顾保险（Medicare）之部分保户。诺华预测，未来应有七成患者纳入公保，三成由私人保险支付。

各大药厂似乎已笃定各国医保最终必会给付此高额药费，因此投资脚步并无放缓。吉利公司于上月，甚至决定在荷兰阿姆斯特丹机场，兴建占地超过1甲的巨型T细胞製造工厂，主攻全欧洲市场。保险是否会继续买单，值得观察。

中国近年对CAR-T疗法的推动不遗余力，2016年，于中国所申请的细胞免疫疗法临床试验数已一举超过美国，超越幅度近四倍，未来，中国很可能在此领域取得世界领导地位。

反观台湾动作是慢了些，可喜的是，8日卫福部宣布“开放自体周边血干细胞移植、自体免疫细胞治疗等六项细胞治疗”，在此得肯定政府，为产业、病患同传福音。但我们仍不忘提醒，千里之行始于足下，请继续加油！

（作者是钻石生技投资分析室张翼中分析师）