【钻石生技投资分析室】专家观点／PROTAC技术 催生重磅新药
發布日期：2019-08-04
原始連結：https://www.diamondbiofund.com/tc/news_detail42_1.htm
2019-08-04 22:56经济日报 饶宗璇
今年7月12日，2019抗肿瘤药高峰论坛于上海浦东召开，全会聚焦肿瘤治疗新靶点、新技术，其中，靶向蛋白质水解药物技术 （PROteolysis TArgeting Chimeria，简称PROTAC）成为与会焦点。几天后，在全球失智症最重要的阿兹海默症国际会议中，美国PROTAC新药公司Arvinas公布：旗下PROTAC药物成功清除小鼠脑中95%的致病蛋白（Tau）沉淀。因此，PROTAC成为全球聚焦的新药之一。
PROTAC技术近年吸引了包括诺华（Novartis）、罗氏（Roche）、辉瑞(Pfizer)、默克(Merck)和葛兰素史克(GSK)等巨型製药公司相继投入，催生了相关生技新锐公司如Arvinas、C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等。以Arvinas为例，这间耶鲁大学于2013年Spin off成立的公司，2015年获得默克药厂4.34亿美元的合作案后，2017与2018年相继与基因泰克（Genetech）及辉瑞，签订6.5亿与8.3亿美元的合约，今年6月，又与拜尔(Bayer）签署7.5亿美元合作案。
Arvinas之外，C4 Therapeutics也在今年1月获得百健（Biogen）高达4.15亿美元的计画支持，共同开发治疗阿兹海默症和帕金森氏症的PROTAC疗法。让药界巨头纷纷手捧现金寻求合作的原因是，PROTAC颠覆过去小分子药的概念，有别传统的药物机制。
PROTAC起源于以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose于1980年的研究，当时三人发现细胞中一种被称为泛素（Ubiquitin）的蛋白质修饰，会决定蛋白质走向被降解命运，因此三人于2004年获得诺贝尔奖殊荣。
耶鲁大学Craig Crews与加州理工学院Raymond Deshaies教授，两人在2001年合成出史上第一个PROTAC药物（Protac-1）。但由于活性太低而无药用价值，一直到2012年才迎来真正突破，雷格·克鲁斯教授也因此于2013年成立首间PROTAC药物开发公司-Arvinas。
PROTAC的原理是利用双靶点小分子药物，一头结合目标蛋白，一头结合E3泛素连接酶（E3 ubiquitin ligase），当两蛋白藉由小分子药物拉近彼此距离后，E3泛素连接酶会将目标蛋白接上泛素（ubiquitin）修饰，被泛素化（ubiquitination）的目标蛋白如同收到死刑运行令，会被细胞内的蛋白酶（Protease）辨识并分解成胺基酸。藉由此机制，科学家不须特别寻找能抑制活性位置（Active site）的小分子药物，只须利用小分子药物的结合选择性来去除目标蛋白即可。
今年3月自然科学杂誌《Nature》为此技术发表专文“Protein-slaying drugs could be the next blockbuster therapies”，认为PROTAC有机会成为下一轮新药发展的重磅炸药。文中统计，目前所有人类蛋白靶点中，抗体与传统小分子药物能应对的只占二成，有八成的靶点隐藏在大分子药物难以到达的胞内，或是活性位置难以筛选出小分子药物。这些小分子与抗体所鞭长莫及的靶点，过去被称为无药靶点（undruggable targets）。只能倚靠新一代的核酸药物如反义核苷酸(ASOs)、siRNA或基因编辑等方式，从基因层面进行抑制。但在PROTAC技术帮助下，未来小分子药物有希望能用于治疗这些无药靶点。如果说核酸药物是能关闭疾病基因的机制，PROTAC就是能关闭疾病蛋白的机制，这也是此技术最大立基点。
虽然PROTAC的技术充满潜力，但要广泛应用于各式靶点，仍有诸多问题尚待克服。目前PROTAC的第一个药物(ARV-110)已于今年5月获得美国食品和药物管理局核准进入一期临床，是由Arvinas公司开发，靶向降解雄激素受体（androgen receptor），治疗男性前列腺癌的新药。该试验预计将持续约九个月，初步数据有望在今年下半年出炉。Arvinas的另一款新药（ARV-471）为口服雌激素受体蛋白降解剂，计画于今年第3季啟动一期临床实验。
从1999年PROTAC的概念被首度提出后，经过20年终进入人体临床试验。未来几年，这些先驱药物的试验结果至关重要。一旦成功，代表的会是新一类小分子药物的崛起，牵动全球药物市场改组，须密切注意。
（作者是钻石生技投资研究室研究员）