【钻石生技投资分析室】专家观点／免疫检查点疗法 抗癌新利器

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经济日报 钻石生技投资张翼中提供

今年1月31日，史丹福大学医学院(Stanford University School of Medicine)，免疫治疗权威罗纳•利维(Ronald Levy)教授与其研发团队在国际重量级期刊《Science Translation Medicine》发表了一种革命性的新型免疫检查点治疗方式。这种新方式只需“局部、单次、低剂量”的投以免疫检查点药物，即可治癒多种不同类型的小鼠肿瘤，更成功让小鼠对肿瘤产生全身性的免疫治疗效果。鑑于此疗法在动物实验取得的惊人成效，史丹佛大学目前已着手进行临床试验准备，预计前期将招收15位淋巴癌病患进行人体实验，并视实验进展再扩及到其他肿瘤治疗。

罗纳教授所使用的是“OX40抗体”与“CpG DNA”两种药物的复合配方(后简称-復合药物)。其中OX40蛋白是T细胞上一个重要的免疫检查点蛋白，与目前主流的PD1/PDL1抑制药物不同，OX40蛋白对免疫系统像是油门开关，而抗体药物与OX40的结合将打开此开关，进而活化CD4与CD8-T细胞的功能。

CpG DNA是细菌体内常见的未甲基化特殊DNA序列，主要与TLR9接受器结合并活化多种免疫细胞，CpG DNA过去即被证明在肿瘤治疗上具显着疗效，然而由于药物无法专一性运送至病灶，而系统性注射又容易导致副作用过强等问题，因此CpG DNA过去大多被当成疫苗佐剂使用。

在90隻接受復合药物治疗的淋巴癌小鼠上，有87隻小鼠肿瘤如奇蹟般地消失，更惊人的是，当他们将复合药物直接注射于单一肿瘤位置后，小鼠身上不同位置的同源肿瘤也会同样完全消失。这证明此疗法具如疫苗般的全身性效果，有很大机会用于转移性癌症治疗。除此之外，罗纳教授更进一步在乳腺癌，结肠癌，黑色素癌小鼠模式上进行测试，也都看到类似的治疗效果。这暗示此復合药物可能是能用于各种癌症治疗的革命性疗法。

2月2日，默沙东大药厂公布2017年财报，其主力产品KEYTRUDA去年销售成长172%，狂卖近40亿美元，而其对手药物-必治妥大药厂的OPDIVO，销售也成长30%达49.5亿美元。免疫检查点药物无疑已成为当前肿瘤治疗最耀眼的明星，然而明星光环下，药物应答率的不彰与昂贵的药价，一直是免疫检查点疗法最大的瓶颈。

以KEYTRUDA为例，平均药物应答率只有20-30%，然而治疗方式却是每三周一次施打每单位体重(公斤)2毫克的剂量，一直投药到肿瘤消失为止，其疗程可能长达1年，而药物总花费高达300万-400万台币。反观本文中的复合药物，不仅在小鼠试验中展现了惊人的96.6%的治癒率，且如疫苗般仅需“局部、单次、低剂量”的治疗方式，大幅下修药物需求与治疗花费，同时也能有效避免高剂量、长期且持续性给予免疫检查点单抗药物所带来的副作用。

目前所有的免疫检查点药物疗程与大部分的结合治疗研究，都是沿用传统癌症药物的逻辑，以高剂量持续的全身性给药方式。这种治疗方式，对于生物体复杂的免疫系统或许不是最好的选择。去年10月15日，在《Clinical Cancer Research》和《Cancer Immunology Research》上，同日发表的两篇文章便发现，合併两种免疫检查点药物治疗时，两药分别投药的时间将严重影响治疗效果，一味持续性的给药反有不利影响。

本篇研究更进一步证明，真正成功的免疫治疗应该是打带跑(hit-and-run)，不需要长期且持续性的提供药物刺激。只要搭配正确的药物配方与施打方式，后续的长期治疗由被活化的免疫细胞接手即可。虽然复合药物在人体的疗效仍待验证，然已为未来免疫治疗开啟了新的契机，藉由“局部、单次、低剂量”药物治疗，一次性的根治肿瘤将不是梦想。

免疫检查点疗法从第一个药物YERVOY被美国FDA核准上市后，短短几年已有六个单抗药物被核准上市，分别针对CTLA4、PD1与PDL1等标的，用于治疗超过10种不同的癌症。近年中国国家食品药品监管局也动作积极，继去年底受理了信达生物製药所生产之PD-1单抗药物上市申请后，1月18日更快速批准了李氏大药厂PD-L1单抗药物之临床批件。

然而在各方积极追逐效价更高、结合力更强、效果更持久的各种免疫检查点单抗药物的同时，或许我们更应该静心思考，免疫检查点疗法仍属早期发展阶段，许多相关的分子机制科学界仍是一知半解，我们很可能至今仍未弄清楚免疫检查点药物这项武器的正确使用方法。

（作者是钻石生技投资分析室张翼中分析师）