【钻石生技投资分析室】专家观点／免疫疗法新契机 台湾要把握

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经济日报 钻石生技投资 朱文正提供

上（12）月6日《Nature》刊登了一篇关于免疫疗法分子机制的重要研究，加州大学圣地牙哥分校的Glodrath博士与斯克里普斯研究所的Pipkin博士共同发现一种转录因子蛋白-Runx3，该因子能调控CD8杀手T细胞，使CD8-Ｔ细胞离开淋巴系统并驻留在肿瘤及感染位置，而利于毒杀癌细胞。此项研究成果被认为是带领癌症免疫疗法进入新纪元的重要突破。

免疫疗法为近年癌症治疗最大的突破，与传统化疗或是标靶治疗不同，此类疗法是透过“活化宿主免疫系统”来达到抗癌效果，可分成“免疫检查点疗法”及今年刚通过美国食品药物管理局（FDA）核准的“细胞免疫疗法(CAR-T)”两种。

“免疫检查点疗法”，能解除肿瘤对免疫系统的抑制作用，促使CD8-T细胞活化，进而抑制并破坏肿瘤细胞，这类型药物近年陆续被美国FDA核准上市，从2014年第一个针对免疫检查点CTLA-4的药物Yervoy上市后，三年间已有六个同类产品问世，包括Yervoy、keytruda、Opdivo、Tecentriq、Imfinizi及Bavencio。

另一种，“细胞免疫疗法”则是由患者身上分离T细胞，利用基因工程技术进行改造，使T细胞能够辨认患者肿瘤细胞的抗原并攻击消灭肿瘤。今年8月及10月，美国FDA先后核准了诺华（Novartis）的Kymriah用以治疗急性淋巴细胞白血病以及吉利德（Gilead）的Yescarta用以治疗瀰漫型大B细胞淋巴瘤。

根据IMS Health的报告，2016年全球癌症医疗支出金额高达1,130亿美元。其中，免疫检查点药物销售额已达62.29亿美元。FiercePharma及EvaluatePharma公司更预测，到2020年时，免疫检查点药物市场将超过130亿美元，而细胞免疫疗法更将快速成长至150亿美元。

然而无论“免疫检查点疗法”亦或是“细胞免疫疗法”，目前都仍有重要关卡尚未克服。首先，目前已上市的免疫检查点药物都只针对少数的病人有效。例如Yervoy于临床治疗黑色素瘤患者仅有10-15%的药物反应率，Keytruda或Opdivo也只有20-30%，而对其他的癌症反应率则是更低。

目前的主流看法认为，药物反应率差异是起源于个体肿瘤微环境的不同，对药物有反应的肿瘤位置常伴随较多的CD8-T细胞浸润，被称为热肿瘤(hot tumors)，而无反应的则称为冷肿瘤(cold tumors) ，虽然已知合併其他药物或改善动物肠道菌相可以提高CD8-T细胞浸润与药物反应率，但主要分子机制仍不明。

“细胞免疫疗法”虽在血液肿瘤治疗上有亮眼的表现，但在固态实体肿瘤中效果却不如预期，仅有少数几种的癌症，如神经母细胞瘤、胶质瘤、胰臟癌的些许病人对于CAR-T疗法有反应。其中一个主要的原因是，体外活化的T细胞无法主动进入并停驻于肿瘤内部，无法进行有效的毒杀作用。

有鑑于此，Glodrath博士与Pipkin博士利用高通量的RNAi(干扰RNA)筛选技术，比较循环系统中与肿瘤组织内的CD8+ T细胞的不同后，找到了一个基因表现调节蛋白-Runx3，并利用黑色素瘤小鼠模型，评估Runx3对于CD8-T细胞攻击固态实体肿瘤的影响。结果显示表达Runx3蛋白的T细胞组别，CD8-T细胞能够浸润至肿瘤内部，抑制肿瘤生长并延长小鼠的生存期。相反的，缺少Runx3的组别，则少了T细胞浸润，肿瘤生长不受抑制，且小鼠生存期明显缩短。

此研究提供了肿瘤免疫治疗的新契机，未来，除了可将Runx3作为评估免疫疗法的筛选指标，更可考虑以活化Runx3来进行药物开发，如此将有很大机会大幅提升免疫检查点药物的反应率及扩大CAR-T疗法未来在固态实体肿瘤治疗的应用。

中国国家食品药品监督管理总局药品评审中心(CDE) 在上月13日，受理了信达生物製药所提交的第一个中国产PD-1抗体药物之上市申请，先前11日也受理了由南京传奇生物科技公司所提出的第一个CAR-T临床实验申请，结果南京传奇的母公司金斯瑞近日股价飞涨。

中国政府对发展癌症免疫疗法的态度积极，而台湾虽有足够有人才与技术，但仍须更多政府政策支持，以创造适合培育新药研发的投资环境，对外擘划具长期策略性的产业方向，台湾才能抢上浪头，在抗癌免疫疗法领域占有一席之地。

（作者是钻石生技投资分析室朱文正分析师）