【钻石生技投资分析室】专家观点／善用肠道菌 强化免疫疗法
经济日报 钻石生技投资 魏美铃提供
金斯瑞生技于上周公布，截至9月18日，已与南京传奇及中国4间3A医院合作临床研究及应用，其自有新型癌症免疫疗法CAR-T技术，已治疗71位患有復发难治的多发性骨髓瘤的病人，虽然有一名在上海接受治疗的病人不幸离世，但该集团认为CAR-T细胞技术对临床癌症治疗仍然有高度潜力，并将继续加大发展CAR-T细胞技术。
今年8月30日美国食品和药物管理局（FDA）批准了诺华公司（Novartis）的新药Kymriah（tisagenlecleucel），用于治疗25岁以下且难治或復发的B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）。这是一项开创性的（first in class）治疗方式，利用重编病人自己免疫系统中的T细胞进而有效靶向并杀死癌细胞，继免疫检查点疗法之后为癌症病人开啟了另一新方向。
目前，全球市场呈现由Novartis、Juno和Kite三强鼎立，主导CAR-T细胞治疗开发的局面，并且已投入大量资金。Kite製药公司所开发的CAR-T治疗axicabtagene ciloleucel（axi-cel）针对侵略性B细胞非霍奇金淋巴瘤（aggressive B-cell non-Hodgkinlymphoma）在过去一年中也取得了进展，此CAR-T药物预计将在今年11月下旬获得FDA的审核结果。
今年8月吉利德（Gilead）公司宣布将以119亿美金收购Kite製药公司。根据市场分析，到2028年，全球CAR-T细胞治疗市场预计将达到85亿美元。北美将持续稳居细胞治疗技术的主导地位，但亚太市场预计将是增长速度最快的地区，在2019年至2028年将以每年62.5％年均复合增长率的超高速扩张，其中，日本和中国是亚太地区的主要地区。
对于未来CAR-T的治疗应用将从血液癌症扩展到多种难治癌症，而有爆发性成长潜力。
虽然CAR-T药物在血液癌症治疗上有显着的疗效，但安全性仍然极具挑战性。临床试验中多数患者会经歷副作用的发生，FDA也警告产生严重副作用的风险甚至可能威胁到生命安全。
Kite製药公司和Juno Therapeutics均表示有患者在CAR-T临床试验阶段死于脑水肿。法国生技公司Cellectis近日在CAR-T疗法的临床实验中出现首例死亡病例，并在今年9月4 日宣布了美国食品药物管理局已经决定暂停其两项临床实验，隔日股票价格暴跌了32%。
癌症免疫疗法中免疫检查点抑制剂发展迅速，到今年8月FDA已经核准了六个免疫检查点抑制剂。但仍然有许多癌症患者对免疫检查点抑制剂疗法的反应不佳，为了提升癌症治疗的成效，两种免疫检查点抑制剂合併使用的疗法是最近发展的重点，至少有300个临床研究正在进行中。儘管已经有免疫检查点抑制剂 anti-PD-1和anti-CTLA4的合併使用通过FDA核可，并证实比单一治疗有更显着的疗效，但副作用也随之明显增加。
另外一个挑战是这些疗法的治疗费用非常高昂。诺华的Kymriah在10月将以47.5万美元的价格进行一次性治疗，其它开发中的CAR-T疗法预期同样昂贵。至于免疫检查点抑制剂anti-PD-1和anti-CTLA4的两者合併使用估计第一年总花费就高达25万-30万美元。
癌症免疫疗法的另一个新的发展趋势，是利用改变肠道菌的方式强化免疫疗法对癌症的疗效。2015年刊登在科学（Science）期刊的论文发现在动物模型，透过肠道菌可以强化免疫检查点抑制剂anti-PD-1和anti-CTLA4的肿瘤抑制效果。加上最近临床上许多有关癌症患者肠道菌相和免疫检查点抑制剂治疗效果被广泛研究，结果皆显示两者有密切的关连性，但如何知道那些肠道菌透过何种机制，进而加强免疫检查点抑制剂的疗效，仍然需要深入研究。
目前在癌症领域发展调整肠道菌的药物的生技公司包括Evelo Biosciences是一个专门于单株微生物（monoclonal microbial）和免疫调节的生技公司，去年与EpivaBiosciences合併后，便积极计画发展针对癌症的治疗药物。这类药物相对而言安全性的担心程度比较低，现阶段如果台湾业者也能把握契机加速发展，未来使用调整肠道菌相的药物合併免疫疗法，将有机会成为癌症治疗的另一个明日之星。
（作者是钻石生技投资分析室魏美铃分析师）