【钻石生技投资分析室】专家观点／基改噬菌体 超级细菌新杀手

發布日期：2019-06-02

原始連結：https://www.diamondbiofund.com/tc/news_detail50_1.htm

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2019-06-02 23:42经济日报 詹雅云

近期，有一个医疗史上一个重大突破，伦敦大奥蒙德街儿童医院的海廉.史宾赛（Helen Spencer）医师与美国匹兹堡大学的葛拉汉.哈福尔(Graham Hatfull)教授合作，成功完成人类史上首例以“基改噬菌体”治疗人体感染疾病的试验。

噬菌体是自然界中最丰富，数量最庞大的有机体。由法国巴斯德研究所的费里斯·代列尔博士于1917年所发现，并在1919年曾首次尝试将噬菌体用于细菌性痢疾治疗。然而随着抗生素的兴起，噬菌体也就淡出了舞台。

但数十年后，全球抗生素的滥用所导致的环境抗药性，让感染症治疗有了“新思维”，而基因编辑技术的逐渐成熟，也让人类透过“基改”的方式，用噬菌体治疗细菌感染。可见，不论是新药开发或疾病治疗，关键在思维的突破。

上述试验，是治癒一名被超级细菌感染的“囊状纤维化”(Cystic Fibrosis)，且原已无药可治患者。这个结果也于上（5）月8日发表在医学期刊《Nature Medicine》。

囊状纤维化是染色体异常所导致的罕见疾病，患者身上的腺体因无法传送氯离子，致使分泌物黏稠而容易阻塞管道，让细菌异常繁殖与感染周身。据统计，全球约有7万人罹患此病。根据2017年美国囊性纤维化基金会的报告指出，患者的平均余命中位数只有30.7岁，死亡主因为肺部感染。

上述试验中，一位英国15岁的囊状纤维化患者，肝肺均罹病，多次手术与细菌感染损及肺部，而在双侧肺移植手术后，併发瀰漫性脓肿分枝杆菌（Mycobacterun abscessus）感染。这株超级细菌不仅对所有抗生素具抗性，更使患者全身出现20多个无法癒合的溃疡。无计可施下，史宾赛医师决定求助噬菌体专家-葛拉汉教授。

葛拉汉教授首先从15,000种噬菌体库中，筛选出可杀死脓肿分枝杆菌的噬菌体，再利用基因编辑与突变技术製作出强效变异株，经合併测试取得病菌清除率与辨识率最高的噬菌体“鸡尾酒配方”。在治疗下，患者的症状迅速获得控制，九天成功出院，六周后，不仅身上的伤口近乎癒合，连肺、肝功能都获得大幅改善。

近年，因抗生素滥用导致多种超级细菌肆虐，医界紧缩抗生素使用。根据专业投资机构DriveAB 2018年的报告，开发一个新型抗生素需费时十年、花费10亿美元，但新药上市后，销售却受到限制，让许多大药厂逐渐退出抗生素市场。

世界卫生组织（WHO）警告，如果细菌抗药性问题未获改善，在缺乏新药物的情况下，2050年细菌感染将造成全球每年1,000万人死亡。为增加药厂投入意愿，去年美国FDA前局长Scott Gottlieb曾建议，未来医院每年支付一笔使用费给抗生素药厂，亦有人建议提高抗生素研发的鼓励奖金，但药界回响甚微。

近年多篇以“窄谱抗生素”或“特殊营养干预”的研究显示，细菌善于分享彼此基因，拥有抗药基因的细菌亦然。因此，发展专一性高的新药，减少对环境其他菌丛的影响已成共识。且专一性新药没有环境抗药性的问题，有机会摆脱限制，成为广泛使用的新一代药物。

其中，噬菌体就是专一性高，开发成本低廉的药物，且过去被人诟病最多的可控性，也在近年基因编辑技术的突破下获得解方。今年1月，美国娇生公司（J&J）旗下的杨森（Janssen）製药就与噬菌体公司Locus Biosciences签下高达8.18亿美元的合作案，双方将利用基因编辑技术(CRISPR-Cas3)製作基改噬菌体(crPhage™)，并应用于临床感染症治疗。去年7月，加州大学圣地牙哥分校成立了北美第一个“噬菌体应用与治疗创新中心”，今年1月更被美国FDA核准进行临床噬菌体的静脉注射试验，这显示FDA已开始重新审视噬菌体治疗感染症的巨大潜力。

根据Market Study Report指出，2017年全球噬菌体市场只有568万美元，相较每年100亿美元的细菌感染药物市场，还有极大的成长空间。未来，噬菌体这“奈米小尖兵”是否能另闢新局，成为全球超级细菌危机的解方，全球科学界与医药界正拭目以待。（作者是钻石生技投资研究室研究员）