【钻石生技投资分析室】专家观点／对抗脂肪肝 从肠道菌着手
经济日报 钻石生技投资 林晴雯提供
人体肠道菌数目比宿主细胞总和多十倍，而其基因体更是人类基因体的150倍，近五年的研究逐渐显示，肠道数百兆的微生物与人体的各项机能息息相关，包括疾病的成因。未来，要探讨疾病的成因或是寻找诊断标的，肠道菌相及其基因组与代谢组，将是关键。
最新研究显示，要找脂肪肝祸首，可从肠道菌下手，让治疗这类困难疾病，有了一道曙光。本月初，肠道微生物代谢体(Metabolomics)研究又传重大突破，欧洲跨国研究团队在经过大规模的跨体学(Omics)分析后，在非酒精性脂肪肝病变(NAFLD)患者身上找到了一种称为苯乙酸 (phenylacetic acid)的肠道菌代谢物，苯乙酸不仅会导致NAFLD的生成，而其血液浓度更可当作未来早期诊断的重要依据。
此研究集合105名患有脂肪肝且无糖尿病史的肥胖妇女，收取每人的血液、尿液、粪便及肝臟组织样本，建立每人专属的肠道菌图谱、肠道菌基因表现图谱、肝臟基因表现图谱及不同检体部位的代谢体图谱。在进行大规模的跨体学分析比较后，他们发现NAFLD患者的肠道菌丛不仅丰富度变少，而细菌代谢脂肪的基因与生成内毒素的基因表现却大量增加。
此外，脂肪肝患者血液中的支链族及芳香族胺基酸含量随着肝臟异常程度而增高，而这些种类的胺基酸正是苯乙酸的前驱物。后续实验发现，不论是将脂肪肝患者的粪菌移植至小鼠肠道，或是直接餵食小鼠苯乙酸，都会导致小鼠肝臟的三酸甘油脂累积，最终产生类似脂肪肝的肝臟病变。
过去许多关于代谢物的研究，大都只能看到少数的片面信息。2016年PNAS的一篇研究就曾指出，常造成院内感染的鲍曼不动杆菌，产生苯乙酸使宿主发炎指数增高。本次结合众多体学的研究方式，则是直接将一个肠道菌代谢物，由生成到致病的机转，完整呈现。从异常的肠道菌丛导致苯乙酸生成，再藉由肝门静脉进入肝臟及血液，促进宿主脂肪肝生成，加速NALFD进程，甚至驱动肝臟免疫细胞而造成发炎与纤维化。
NAFLD是现代文明疾病中，最普遍存在的一种代谢症候群，影响全球人口数达20亿人的健康。这种因脂肪累积在肝臟中而造成的肝功能异常病变，可能会进展成非酒精性肝炎（NASH)、肝硬化，并增加肝癌及心血管疾病的风险。然而，由于成因复杂，目前诊断NAFLD常用的肝臟超音波及血液检查只能用于脂肪肝中后期的诊断，而NASH及其肝纤维化程度更多依赖于肝组织切片。因而，细菌的代谢产物苯乙酸或许可作为早期诊断NAFLD或是NASH的生物标记。
另一方面，目前市面上并无能有效治疗NAFLD或是NASH的药物。随着肥胖人口增加，近20年全球NAFLD罹患人口已然翻倍，而全球数间药厂早已积极切入NASH的相关药物研发。根据2017年Nature杂誌的估计，NAFLD后续常见的併发症-NASH将在2020年成为美国继C型肝炎后肝臟移植的最主要原因。知名分析机构Research And Markets今年发布的报告也指出，NASH单单在美国市场，到2025年就将达206.76亿美元。
根据统计，目前已有48个针对NASH的药物正进行临床试验中，这些药物分别透过影响不同的生物活性来达成治疗目的，其中包括预防胰岛素抵抗、加速脂质代谢、抑制细胞凋亡和纤维化过程等。希望可以藉此来预防肝炎的恶化与后续纤维化的发生。本篇的研究成果或许在未来将造就一系列治疗肝臟疾病的新型药物。
本项发现，无疑是跨体学研究的最佳范例。
面对复杂的共生微生态，以及复杂的基因体、蛋白体、代谢体组成，想要精准找出疾病成因与研发相对应的治疗药物，大规模的跨体学分析与资料库比对是必然的手段与方向。台湾若要在未来生医领域占有一席之地，则势必得跟上体学发展的脚步。
（作者是钻石生技投资分析室林晴雯分析师）