【钻石生技投资分析室】专家观点／建肠道菌大数据 抗癌添胜算

發布日期：2017-12-11

原始連結：https://www.diamondbiofund.com/tc/news_detail138_1.htm

---

经济日报 钻石生技投资 杨家俊提供

上（11）月，德州大学Jennifer Wargo博士研究团队，发表在《Science》的研究发现，人体肠道菌相可以调控宿主免疫环境并大幅影响肿瘤免疫检查点疗法的疗效。这个重大的发现，无疑为癌症治疗提供了一盏明灯，指引出未来癌症免疫检查点治疗的重要方向。

免疫检查点疗法是近代癌症治疗最重要的发现，2013年Science期刊也将此疗法选为当年最大的科学突破。其主要机制源自于科学家发现癌细胞利用某些细胞膜受体来躲避甚至抑制宿主免疫系统的活化。

而免疫检查点药物，就是能阻断此受体的功能，使宿主免疫系统得以活化，消灭癌细胞。此疗法的优点是对病人副作用比传统化疗药物小，且可针对多种癌症治疗，甚至对某些末期癌症也具有显着疗效，例如美国前总统吉米卡特的黑色素瘤扩散到大脑后，就因Keytruda的治疗而奇蹟般的康復。

目前，FDA核准的免疫检查点抑制剂有针对CTLA-4的Yervoy；针对PD-1抑制的Keytruda、Opdivo；与针对PD-L1抑制的Tecentriq。Yervoy被批准用于治疗晚期黑色素瘤；Keytruda用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌；Opdivo可治疗晚期黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌、膀胱癌；Tecentriq则用于晚期膀胱癌及非小细胞肺癌。

然而，免疫检查点疗法病人反应率过低，换言之，对大部分的癌症患者无效。例如Yervoy于临床治疗黑色素癌病人仅有15%的反应率，Keytruda或Opdivo的反应率也只有20~30%，虽然许多实验证明，合併其他药物治疗可提升反应率，但副作用与费用问题也接踵而来。以目前上市的免疫抑制剂一个疗程费用上看400万元，遑论合併治疗。因此，怎么让产品对更多人有效，是当前免疫检查点药物的开发关键。

2014年Antoni Ribas博士的团队，发表在《Nature》期刊的研究率先发现，病患在接受免疫检查点治疗前，如果其肿瘤周围已有聚集较多的CD8+ 毒杀型T细胞，则此病患在接受治疗时会有较高的药物反应率与疗效。近期的许多研究也证实，CD8+毒杀型T细胞聚集，是决定免疫检查点药物有效与否的关键。

2015年，Laurence Zitvogel博士的团队，发表在《Science》的研究，首度发现改变小鼠的肠道菌相可使CTLA-4抗体有更好的抑制肿瘤效果。另一篇发表在《Science》的研究也发现，不同来源的小鼠对PDL-1抗体有不同的反应，探究其原因后发现，部分来源的小鼠肠道中含有“双歧杆菌属(Bifidobacterium)”的菌丛，而此菌帮助了PDL-1抗体的药物反应率。

Wargo博士更将肠道菌调控免疫检查点疗效的概念，延伸到人类中。研究发现，PD-1抗体治疗的黑色素癌病的病人对药物应反应率高，相反的“拟杆菌（Bacteroidales）”含量高的病人则应答率低。无独有偶，另一篇《Science》研究指出，249名接受PD-1抗体治疗的肺癌、肾癌与膀胱癌病人后，惊人的发现，超过27%于治疗前或治疗期间因感染症而服用抗生素的病人，都因癌症快速恶化而过世。深入研究后，发现病人肠道中的“疣微菌”对PD-1治疗扮演重要的角色，而抗生素在去除感染的同时也改变了病患的肠道菌相，严重影响了免疫检查点药物的效果。

在大陆，每年约有430万人被诊断出癌症，每分钟约七人确诊，每年花在癌症费用高达人民币1,000亿元，因此，中国大陆中科院在今年10月12日宣布，联合美、日等12国，预计五年内完成1万种微生物菌株的基因定序。台湾目前每年癌症新发生人数约有10万人，每年医疗费用亦高达新台币845亿元，这或许是我们可以研究与努力的方向。

微生物、宿主免疫与癌症间的关係，时至今日，科学家了解的都还只是冰山一角。台湾有全世界引以为傲的健保系统，方便收集、追踪病患的肠道菌资料，再加上台湾实力坚强的医疗体系与信息产业，相信发展肠道菌大数据生医产业，具有一定的优势。

（作者是钻石生技投资分析室杨家俊分析师）