【钻石生技投资分析室】专家观点／胰脏癌新疗法 从微生物下手

發布日期：2019-09-08

原始連結：https://www.diamondbiofund.com/tc/news_detail39_1.htm

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2019-09-08 22:32经济日报 颜佳仪

说到肠道，在人体的妙用无穷。今（2019）年的8月8日，美国指标癌症研究中心安德森（MD Anderson Cancer Center）发布关于胰臟癌治疗的最新研究证实，胰臟癌病患存活的决定关键在于“肿瘤内微生物组成(Tumor Microbiome)”。更在动物模式中成功经由肠道改变胰臟肿瘤内的微生物组成，达到治疗效果。这项特殊发现，有望改变未来胰臟癌药物的发展。

胰臟癌临床诊断困难，大多具有多重抗药性与容易影响消化系统器官，患者五年存活率不到10%，被称为癌中之王。仅20%患者能以手术切除病灶，其余则会发展为晚期癌症。此外，即使是接受手术治疗的病人，仍有80%的復发率，这些患者等同晚期癌患，仅能接受药物治疗。

但众所周知，市面的胰臟癌药物乏善可陈。最早期的药物为5-Fluorouracil (5-Fu)，接受此治疗的病人，存活期中位数（MS）只有4.2个月。1996年上市的Gemcitabine(健择)，也只让MS延长为5.7月。2010年核准的四合一药物FOLFIRINOX(5-Fu、Leucovorin、Irinotecan与Oxaliplatin)，也是目前胰臟癌的一线主流用药，ＭS也只有11.1个月。由此可知，医学对胰臟癌至今尚未发现治疗的关键。

为此，许多科学家将眼光转向10%的长期存活病人。试图以大规模的基因体与肿瘤基因定序，找出决定存活与否的关键基因，但这些尝试却是迄今未果。本篇研究指出，病人存活关键不在基因而是细菌，这观念颠覆过去治疗癌症的思维，开啟新的大门。

过去医界认为胰臟是无菌的臟器，但许多新研究已推翻此观念。2012年，以色列魏茨曼科学研究学院的Ravid Straussman教授首先证实，胰臟癌周边的基质细胞(Stroma Cell)会被黴浆菌(Mycoplasma)感染并让胰臟癌产生抗药性。2017年，Ravid Straussman教授进一步于《Science》期刊发表，证实胰臟存在会代谢“健择”的细菌，使胰臟癌对“健择”产生抗性。去年纽约大学的Deepak Saxena教授发表于《Cancer Discovery》的研究更发现，正常胰臟中不只有细菌，更有超过数十种细菌所构筑的复杂微生态。

安德森癌症中心的团队收集43位胰臟癌病患，包含22位术后存活超过五年与21位未达五年的肿瘤检体，进行16s的细菌基因定序与菌相分析。结果显示存活期长的病患，其肿瘤中菌种的丰富度多样性也较高。又以假单胞菌属、糖精多孢菌属与链黴菌属的存在，与长期存活的关联性最显着。

研发团队另外分析来自约翰·霍普金斯医院(Johns Hopkins Hospital)的25位患者检体，其中包含15位存活期在十年以上与十位五年以下，也发现相同现象。同时，肿瘤内的免疫细胞染色显示，存活期长的病患，肿瘤中有较多的CD8+T细胞浸润，代表这些患者的抗肿瘤免疫也更为活跃。

为釐清肠道菌群、胰臟菌群与肿瘤免疫间的相关性，研发团队将“健康人”、“长期存活者”与“短期存活者”的粪便分别移植至抗生素处理之小鼠体内，并于胰臟植入肿瘤进行观察。结果显示接受“长期存活者”与“健康人”粪便移植的小鼠，比移植“短期存活者”粪便的小鼠，肿瘤分别小了70%与50%。

进一步分析小鼠的肠道及肿瘤内的菌相发现，肠道中有40%的细菌为粪菌移植所带入的人源菌，而胰臟肿瘤内则有5%。后续实验显示，这5%的人源菌种已足以大幅改变小鼠肿瘤内的细菌比例与免疫细胞数目。这说明由肠道下手、调节小鼠肿瘤内的菌相，继而活化免疫、抑制癌细胞生长，是胰臟癌新药开发的可行方向。

根据美国Market Study Report今年所出具的报告，胰臟癌药物市场未来将有8.1%的复合年增长率，到2025年逾40亿美元。然而，世界卫生组织（WHO）于去年指出，中国大陆胰臟癌患年增12万人，死亡11万人。美国则是年增5万人，死亡4.5万人。高比重的死亡人数，显示“缺药”窘境。

安德森癌症中心的研究，无疑为胰臟癌治疗指引了全新的道路。可以预见，肠道与胰臟微生态间的联系与互动将成下一波研究重点，而胰臟癌药物的大跃进指日可待。（本文作者是钻石生技投资研究室研究员 ）