【鑽石生技投資分析室】專家觀點／核酸新藥時代揭開序幕

2019-04-21 22:55經濟日報 張翼中

本月8日，再生元製藥(Regeneron Pharmaceuticals)，決定以總價值高達10億美元的合作案，投資核酸（RNAi）新藥公司阿里拉姆製藥(Alnylam Pharmaceuticals)。此消息一出，立即造成市場震撼。生物藥領航者的再生元大動作積極切入，揭示著核酸新藥時代已經揭開序幕，一場大戲正要開始。

再生元與阿里拉姆都是具創造力的藥企。再生元成立於1988年，經20年沉潛，曾經兩度在臨床三期遭逢嚴重挫敗，但其堅持精進篩選、優化及生產等各環節技術，最終將生物藥提升到更高的層次。2011年，旗下眼疾藥物(EYLEA)被美國FDA核准後，再生元終於步上坦途，股價也由從每股30美元以下的歷史水平，飆漲至最高579美元。如今，再生元已是全球生物藥的標竿，多次入選《全球50大最聰明企業》與《富比士全球最具創新能力企業》。

另一方面，阿里拉姆成立於2000年，因RNAi技術的諾貝爾獎光環而成為市場寵兒，然而RNAi的臨床化並不順遂，致使眾多投入的大藥廠也相繼退出。過程中，阿里拉姆的臨床三期藥物，甚至兩度造成多位病人死亡而被FDA喊停。阿里拉姆苦熬了十多年，去年針對「遺傳性澱粉樣物病變」(hereditary ATTR amyloidosis)所開發的新藥Patisiran，獲美FDA核准，成為醫藥史上第一個RNAi藥物。

這兩家歷盡滄桑的公司，一個是生物新藥領航者，一個是核酸新藥先驅。雙方合作的起源，是在去年3月，再生元發表在《新英格蘭醫學雜誌》的一篇研究「A Protein-Truncating HSD17B13 Variant and Protection from Chronic Liver Disease」，再生元由4.6萬人的基因數據中，找到了一個名為HSD17B13的基因，此基因的某種突變，會使肝臟中一種去氫酶失去活性。

有趣的是，此突變會使罹患酒精或非酒精性肝病的機率大幅下降，其中酒精性肝硬化的發生率甚至少了73%。期刊發表當日，再生元就宣布未來將與阿里拉姆攜手，開發治療非酒精性脂肪肝炎（NASH）的RNAi藥物。因為再生元明白，生物藥無法解決細胞核內的問題，此問題只能倚靠核酸藥物。由本次的合作消息可以看出，再生元應該非常滿意與阿里拉姆的合作，且可能已獲得了極為積極正面的數據。

過去五年，阿里拉姆的最大支持者是法國大藥廠賽諾菲(Sanofi)，2014年賽諾菲投入了約7億美元收購阿里拉姆約12%的股份，以支持其研發階段的所有藥物。然而，由於近年賽諾菲發展的策略改變與研發重組，去年1月才與阿里拉姆重訂合約，今年就傳出賽諾菲有意結束與阿里拉姆在罕病藥物的後續合作。此時，再生元的合作案對阿里拉姆而言，宛如雪中送炭，至關重要。

再生元去年營收已高達67億美元，營業現金流入由前(2017)年的14億美元，飆升至21億美金，而資本支出卻是逐年減少，由6億美元下降至2億美元。換言之，再生元已有足夠現金部位發展新技術。

再生元的總裁兼首席醫官喬治·揚科普洛斯（George Yancopoulos)就說，再生元只會將資源投資在改變時代的技術上，而核酸新藥顯然是其一。

上述這個10億美元的合作案中，再生元將支付阿里拉姆4億美元的前金，再以每股90美元的價格，斥資4億美元收購阿里拉姆部分股權，未來當藥物進入早期開發階段，再生元還會再支付2億美元的里程碑金。雙方合意將共同開發中樞神經、眼部與肝臟疾病的相關新藥，而權益分配上，擁有眼疾暢銷藥物EYLEA的再生元將獲得未來眼疾相關新藥的主導權，阿里拉姆則是以收取里程碑與權利金為主，而腦神經與肝臟新藥的權利義務，則是以各50%的比率，進行分配。

肝臟藥物因接續去年合作，因此內容較為明確，而從其中內容可以看出，再生元計畫利用高專一性的抗體將RNAi送到目標組織位置，以作出具組織或細胞選擇性的RNAi藥物。醫學已發展到藥物能走進細胞核，並進行基因表現或甚至基因編碼的修正，台灣生物產學界或可借鑑。

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