【钻石生技投资分析室】专家观点／善用基因编辑 揪出实验盲点
發布日期：2019-09-30
原始連結：https://www.diamondbiofund.com/tc/news_detail38_1.htm
2019-09-30 00:24经济日报 杨奇凡
本（9）月12日，美国冷泉港实验室的Jason Sheltzer教授以CRISPR-Cas9基因编辑技术证实，六个广为人知的肿瘤治疗靶点竟然是错的。讽刺的是，目前已知有十个药物，其中七个在临床阶段，正根据错误的靶点与机制进行开发，牵连29项临床试验与上千位受试者。消息一出震惊全球。
六个有问题的靶点分别为CASP3、HDAC6、MAPK14、PAK4、PBK以及PIM1。十种药物分别为针对CASP3的1541B与PAC-1、针对HDAC6的Citarinostat与Ricolinostat、针对MAPK14的Ralimetinib与SCIO-469、针对PAK4的PF-03758309、针对PBK的OTS514与OTS964，以及针对PIM1的SGI-1776。其中不乏国际知名大厂如辉瑞（Pfizer）与今年初已被BMS併购的旗下产品的赛基（Celgene），产品开发前景蒙尘。
两年前基因编辑技术兴起后，Sheltzer开始尝试将CRISPR技术应于肿瘤治疗，选定了经全球多个实验室与数十篇重要论文验证，对癌细胞生长至关重要的靶点MELK（maternal embryonic leucine zipper kinase）进行实验。但当Sheltzer以CRISPR将MELK基因剔除后却发现，没有MELK基因竟也不影响癌细胞生长。此外，在没有MELK基因的存在下，OTS167药物（临床二期试验中的MELK抑制剂）却仍能有效抑制癌细胞生长。换句话说，OTS167的抗癌机制与MELK无关，而是因“脱靶效应”影响了其他机制，此重大成果发表于2017年的《eLife》杂誌。
Sheltzer曾表示，错误的根源可能是研究方法所造成，临床试验中的许多靶点，往往是由五到十年前的旧技术所发现。当时为确认靶点，学界常使用一种名为RNAi的技术，认为此技术能达到专一性的靶点基因抑制。然而实验却证实，早期未成熟的RNAi技术常发生脱靶效应，除抑制目标基因外，也会影响其他序列相近的基因。因此，使用相对精准的CRISPR技术剔除靶点基因时，问题才会浮现。
意识到问题的严重性，Sheltzer决定对更多具类似背景的临床药物进行测试。本次公布的六个肿瘤靶点在经过CRISPR技术逐一验证后，同样被证实并非治疗靶点。Sheltzer更以可行的实验设计，成功找出部分药物的真实靶点，例如原来被认为是抑制PBK的药物-OTS 964，Sheltzer找出此药真正的功能性靶点是与细胞生长分化相关的CDK11蛋白。然而，科学界至今对CDK11蛋白所知仍十分有限。
任职于丹娜.法伯癌症研究所的美国国家科学院院士William Kaelin教授在接受《Science》采访时表示，Sheltzer的研究解释了许多抗癌药物在临床试验中失败的原因，为药物研发工作者提供了极为重要的信息。MD Anderson癌症中心的Traver Hart教授认为，应尽快将早期RNAi技术所发现的“假靶点”从药物研发管线中清除。此外，鑑于CRISPR本身也会发生脱靶效应，因此应透过其他技术反覆验证靶点的正确性。
靶点选择是抗癌药物开发的关键，错误的靶点认知下，适应症的选择与临床试验方向可能全错。政府的法规评价单位却可能因此误判药物的毒性风险与副作用。随时间累积，更可能致使全球的研发资源投入错误方向。
根据《JAMA Internal Medicine》于2017年所公布的研发经费统计，一个癌症新药的开发，平均耗时上看15年，耗资达6.48亿美元。根据2018年《Biostatistics》的文献统计，癌症药物的开发成功率只有3.4%，因此各大药厂无不如履薄冰。
Sheltzer的研究证明，面对新靶点时更须谨慎，因为即使是经过国际一流指标实验室反覆验证后的靶点，也可能是错的。
一个正确的新靶点，带动的可能是年销数百亿美元的药物，例如PD1药物，但错了也可能让整批药物陪葬。观察国际交易案不难发现，机制愈清楚，可预测性愈高的药物，大药厂购买意愿也愈高，原因就在风险。资本雄厚的大药厂尚且如此，中小资本的台湾药企更应尽力将成功率极大化，风险极小化。在保留弹性与创意的同时，更应对任何证据抱持疑问、谨慎面对，想得更多才能走得更远。（作者是钻石生技投资研究室研究员）