【钻石生技投资分析室】专家观点／小分子治癌新药 创造大惊奇
经济日报 钻石生技投资 张翼中提供
美癌症新药公司Loxo oncology上(5)月16日宣布，其研发中的小分子新药-LOXO-292，在治疗多种末期癌症上展现惊人疗效，32例带有RET蛋白突变之肺癌、甲状腺癌与胰臟癌末期患者，经LOXO-292治疗，癌症缓解率(即肿瘤明显缩小或消失之比率)高达69%。消息一出，激励公司股价单日大涨18.13%，每股达164.79美元。
接着在本(6)月临床肿瘤医学年会(ASCO)中，Loxo oncology加入新揭露的17例临床案例后，LOXO-292的总缓解率更上修达77%，而LOXO-292也顺势被选为ASCO的年度最佳项目。其股价进一步上涨至186.6美元，由2016年的17.96美元起算，股价已翻涨十倍，市值达53亿美元。
LOXO-292不仅具高癌症缓解率，更让多名病人脑转移肿瘤完全消失。更惊人的，此药只在10%-16%的患者身上，产生1到2级的轻微副作用，而以诺华(Norvatis)的TKI药物-Imatinib为例，服用者有高达60%会产生1-2级副作用，5%甚至会产生3-4级的严重副作用。两相比较，前者数据显着。
Loxo oncology已连续两年在ASCO大放异彩，去年6月它所公布的首款新药-larotrectinib（LOXO-101），在治疗55名晚期癌症患者上，有高达76%的癌症缓解率，其中12%更达到肿瘤完全消失的效果。德国拜尔(Bayer)药厂去年11月，即以优厚的条件签署共同开发larotrectinib与另一尚在早期开发阶段的激酶抑制药物-LOXO-195。根据合约，双方将同比例分摊后续药物开发经费，拜尔先支付一笔4亿美元的前金，且当larotrectinib或LOXO-195成功上市时，再分别支付4.5亿与2亿美元里程碑金，而Loxo oncology未来也将享有两药销售近50%的利润。
但Loxo oncology的成功绝不是偶然，其中，“酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，简称TKI）”是关键，与过去TKI药物不同的是，larotrectinib与LOXO-292，在人体超过90种不同的酪氨酸激酶中，分别只针对“原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，简称Trk）”与“RET激酶”进行抑制。提升专一性同时，也大幅降低药物副作用。
此外，Loxo oncology锁定精准医疗，利用FDA去年5月才为Ketruda首度核准的篮型试验(Basket-Trial)设计，将病人不分肿瘤来源，以基因检测筛选具有特殊激酶突变之病患进行试验。这种以分子分型来精准锁定病人群的设计，虽易导致适用病人群的减少，却也大幅提升药物效率与成功率。
利用篮型试验优势，larotrectinib先于2015年获得FDA孤儿药试验许可用于治疗Trk突变的少数实体癌症。2016年再获准用于儿科罕病–纤维肉瘤癌(fibrosarcoma)，最后更授予突破性疗法资格。今年3月，larotrectinib已向FDA完成“新药查验登记”（NDA），并被列入优先审查名单。如果顺利，很可能明年就会上市。而Loxo oncology势必会将这个高速开发模式，再套用到后续的产品线上。
更值得注意的是，Loxo oncology的两个策略伙伴，其产品多来自一个专精化学修饰与电脑结构运算的新药企业Array BioPharma，此公司拥有自建的人类激酶库与活细胞筛选平台，可以一次针对众多不同激酶进行药物活性测试，也因此可以筛选出专一性极高的TKI药物。今年4月，Loxo oncology更与基因定序巨擘-Illumina合作，计画为其产品大量建立泛癌基因图谱资料库。预计未来将帮助Loxo oncology更精准筛选目标病人群，也为产品其他适应症提供指引。
近年小分子新药的处境渐趋艰困，业界甚至认为小分子药已是夕阳工业。回顾2004年，全球药物销售前十名全是小分子药，到了2016年，取而代之的是当红的生物药，前十名的小分子药只剩下新基(Celgene)的癌症用药Revlimid与吉利(Gilead)的C肝药物Harvoni。Loxo oncology小分子新药的成功震撼整个市场，证明了只要能从创新中找到强大竞争利基点，不论是大小分子药，都能赢来巨大成功。
（作者是钻石生技投资分析室张翼中分析师）