【钻石生技投资分析室】专家观点／延缓失智症 从肠计议
發布日期：2019-07-07
原始連結：https://www.diamondbiofund.com/tc/news_detail46_1.htm
2019-07-07 22:53经济日报 张翼中
6月26日，美国约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）于《Neuron》发表重大突破，为帕金森氏症（Parkinson’s disease，简称PD）患者带来曙光。研究团队以动物实验证实，PD的疾病指标蛋白会从肠道沿迷走神经上行，最终使中枢神经系统产生病变。业界认为，这是至今所有PD的溯源研究中，证据力最强的研究，因此引发全球高度关注。
PD是一种中枢神经系统的慢性退化疾病，主要影响运动神经。症状随病程缓慢出现，早期最明显的症状为颤抖、肢体僵硬、运动功能减退和步态异常，后期可能伴随产生如失智症般的认知与记忆障碍，甚至衍生重度抑郁和焦虑症状。PD的成因至今未明，也尚无有效药物进入市场。但与阿兹海默症的淀粉样β蛋白(amyloid-β )沉积雷同，PD病人中枢神经中亦常见一种错误折疊的α-突触核蛋白（misfolded α-synuclein，后简称mα-synuclein）沉积。然而，目前针对mα-synuclein蛋白开发的药物，尚未见到显着效果。
PD与肠道的关联性主要来自于2016年12月的发现，美国加州理工学院（Caltech）利用过度表现α-synuclein的基改实验鼠，并透过抗生素控制实验鼠的肠道菌群数目，来观察肠道菌群与PD间的关联。结果显示，相比于对照小鼠，服用抗生素的小鼠可有效抑制PD症状的产生，这说明肠道菌组成很可能是决定PD病发的重要因子。2018年10月，美国文安德研究所(Van Andel Research Institute)的研究则是发现，年轻时接受过阑尾（appendix）切除手术的人，能降低近25％的PD罹患风险，说明阑尾是PD发病的一个重要源头，而阑尾同时也是肠道菌的大本营。6月约翰霍普金斯大学团队直接将mα-突触核蛋白注射进入健康实验鼠的肠道内，并进行长达七个月的后续追踪，研究团队发现mα-synuclein蛋白在一个月后，就会开始出现在实验鼠的脑干内，三个月后就会扩散至杏仁核与中脑（Midbrain），七个月后已遍布实验鼠脑内多个部位，这些小鼠在筑巢时，会明显表现出记忆、焦虑等行为障碍。
过去已知mα-synuclein能藉由结合使原本正常的α-synuclein变成异常折疊蛋白，并经骨牌效应累积成蛋白沉积物。为了解mα-synuclein由肠道进入脑干的途径，研究小组首先将小鼠的迷走神经切断，由于迷走神经是已知脑肠间的主要控制管道，再进行mα-synuclein蛋白的肠道注射。结果显示移除迷走神经的小鼠脑内，都未发现mα-synuclein蛋白的踪迹，也没有出现任何运动、记忆或行为障碍。这结果证实了异常折疊的α-synuclein是通过迷走神经传播至大脑。
虽然有些问题仍尚待釐清，例如究竟自然下mα-synuclein蛋白是如何在肠道产生，以及为何本次实验小鼠没有出现典型的嗅觉异常症状等。但这研究无疑是PD药物开发史上的重大突破，有望大幅改变PD药物的开发方向，由原来靶向中枢神经系统转向肠道。相同的模式是否会在阿兹海默或其他中枢神经退化症上被发现，未来的发展令人期待。
从1817年，英国医师詹姆士·帕金森，首次在其论文《论震颤性麻痺》中纪录PD病例后，至今已过了200年，但PD治疗药物的开发却仍是身处迷雾，不知何去何从。目前临床上所用的药物大多以提升中枢神经多巴胺（dopamine）含量，来降低PD症状，新一代开发中的药物主要针对mα-synuclein沉积物，葡糖神经酰胺酶β（GBA）、富含亮氨酸重復激酶2（LRRK2）或是神经生长因子等新兴靶点，然而无论何者，目前都尚未见到实质显着的功效。
上月“米高福克斯基金会” （MJFF）、国际帕金森氏症联盟、美国帕金森氏症协会、AbbVie、ACADIA Pharmaceuticals、Acorda Therapeutics、Adamas Pharmaceuticals与Biogen，联名出具报告疾呼，目前美国100万的PD患者对国家整体医疗负担已高达520亿美元，其中直接的医疗支出为254亿美元，而周边非直接花费为265亿美元，全球需协力尽快有找出有效的药物，不然随人口老龄化的日益严重，PD疾病势必成为国家财政的沉重负担。（作者是钻石生技投资研究室研究员）