【钻石生技投资分析室】专家观点／微生态研究 引爆新竞局

發布日期：2019-08-11

原始連結：https://www.diamondbiofund.com/tc/news_detail41_1.htm

---

2019-08-11 23:23经济日报 杨子庆

美国国家卫生院（NIH）于今年5月29日分别在自然科学杂誌《Nature》与自然医学杂誌《Nature Medicine》，针对发炎性肠道疾病（IBD)、前期糖尿病(Prediabetes)与妇女早产(Preterm birth)发表三篇“整合型人类微生物组计划”(iHMP)的重要研究论文。

iHMP计画起始于2013年，为2008年人类微生物组计画（HMP）的第二阶段计画。HMP主要锁定健康人口腔、皮肤、鼻腔、肠胃道和泌尿生殖道等五大部位的微生物群体，建立可供比对的健康人资料库。

2013年啟动的iHMP计画则聚焦微生物组与疾病的相关性，利用多体学(Multi-omics)的研究方式，详细分析疾病发展过程中，微生物组的基因体、蛋白体、代谢体，以及宿主免疫与各项生化指标所发生的变化。

本次首波公佈IBD、前期糖尿病与妇女早产的相关研究成果，每项研究皆包含长期从患者身上采集的数千份血液、活组织与微生物样本，极具参考价值。首先，美国哈佛大学公共卫生学院Huttenhower教授针对132位IBD患者，每两周采样，持续追踪近一年。经分析多达2,965件临床粪便、组织切片及血液检体，并记录各患者之菌相、代谢体、转录体与总基因体学的变化后做出结论，认为肠道微生态与IBD的发病及严重程度密切相关。

IBD患者与健康人相比，其免疫反应明显失衡，肠道菌丛也出现严重紊乱(Dysbiosis)。其中，发炎相关的IL-17路径异常活化，且免疫影响扩及全身。菌丛多样性随病程降低，普拉梭菌(F. prausnitzii)和人罗斯拜瑞氏菌(R. hominis)等短链脂肪酸益菌消失，取而代之的是会促进发炎的大肠杆菌(E. coli)及瘤胃球菌（R. gnavus）。

此外，肠道代谢物也明显失衡，例如短链脂肪酸等有益代谢物减少，维生素B5和B3几乎消失。相反的，胆酸与甘氨酸(Glycine)和牛磺酸(Taurine)的结合物则是大幅上升。地毯式搜索甚至发现一种未知噬菌体含量，于发病前后出现明显差异。

美国史丹佛大学Michael Snyder教授，追踪106名(一半为前驱糖尿病)的受试者。以每三个月一次的频率，全面性采集受试者血液、粪便和鼻腔分泌物长达四年时间，分析比对受试者肠道菌相、转录基因体、蛋白质体、代谢体与各项血液生化指标数据。

Snyder教授发现实验期间有32名受试者遭遇呼吸道感染，有趣的是，前驱糖尿病患者对呼吸道病毒的反应与常人不同，容易衍生慢性发炎并加速糖尿病恶化。

此外，前驱糖尿病患者的肠道与鼻腔菌相，皆明显与常人不同。全身微生物组的改变可能源于患者全身的免疫异常，而免疫异常的起源，可能是更早时间点的肠道异常。

美国维吉尼亚联邦大学的Greg Buck教授分析了1527名参与多体学微生物组研究计画（MOMS-PI）的怀孕妇女样本，数据显示早产孕妇的阴道菌相在怀孕前三个月就已出现异常，普遍缺乏捲曲乳杆菌(L. crispatus)，但却含有更多的普雷沃菌属（Prevotella）、斯尼斯菌属（Sneathia）与阴道炎相关菌株。分析结果显示这种异常的菌群分佈可能与维生素D缺乏有关，最终致使孕妇分泌物增加、阴道发炎与早产。MOMS-PI的成果，未来将可应用于早产风险预测。

上述三篇论文，都是该领域迄今最完整的微生态研究，且数据已全数公布，极具参考价值。科学已从建立菌相资料库进展到疾病关联性探索，接下来这些知识很快会被转化成药物开发能量，进入下一阶段的治疗应用。

目前市场主要用于改善菌相的产品为益生菌，但其效果不明显，而近期火红的菌丛移植充满未知风险。今年6月，就有两名患者因粪菌移植遭抗药性细菌感染，更造成其中1名患者死亡。FDA因此停止所有相关临床试验。这说明科学虽然已累积众多菌相与疾病的关联性数据，但却缺乏相对应的治疗手段。

根据美国Coherent Market Insights报告，人类微生物组相关产业由于牵涉层面广，2026年有机会创造超过2000亿美元的巨大市场。竞赛已经开始，未来几年，有效、安全且可控性高的微生态药物必成各方逐鹿重点。

（作者是钻石生技投资研究室研究员）