【钻石生技投资分析室】专家观点／益生菌代谢物…抗癌新方向

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2019-02-24 23:45经济日报 张翼中

上（1）月23日，自然期刊《Nature》刊载了日本庆应大学的本田贤也教授的重要发现，人体内对抗肿瘤最重要的毒杀型T细胞株（CD8+ IFN-γ+ T细胞），其数量与活性是由肠道菌组成所决定。本田教授更由健康成人体粪便中，成功分离出可促进毒杀型T细胞增生，能力最强的11株细菌株，并在动物实验证实，11菌的混和剂可让毒杀型T细胞数目增加超过三倍，不仅帮助小鼠有效对抗李斯特菌感染，更大幅提升小鼠基础抗癌能力，显着加强癌症免疫治疗效果。

毒杀型T细胞是人体清除肿瘤最重要的细胞株，肿瘤处是否有毒杀型T细胞的浸润，也被认为是免疫治疗成功与否的关键指标。2014年，美国加州大学洛杉矶分校的Antoni Ribas教授于《Nature》首度发表指出，如果病患在接受免疫检查点治疗前，肿瘤周围有毒杀型T细胞聚集，则治疗应答率会显着提升。然而究竟何种因素可诱导T细胞聚集，当时仍是待解的谜团。

去年2月，瑞士巴塞尔大学研发团队在消化道顶尖杂誌《Gut》发表，肠道菌与其代谢物会促使大肠肿瘤分泌多种趋化激素（Chemokines），最终驱使免疫细胞进入肿瘤，形成T细胞浸润。他们更详细分析了各种T细胞与趋化激素的关联性，更与相对应的肠道菌株做一完整的表列，说明不同肠道菌能使癌细胞分泌不同的趋化激素，进而促使不同种类的T细胞进驻肿瘤。

2016年，国际知名肿瘤免疫学家Laurence Zitvogel与Guido Kroemer曾在《Cell》杂誌共同发表研究指出，人体肠道的常存菌丛所拥有的基因库是人类基因的100倍以上，而此基因库所产生的蛋白质与胜肽抗原是一个巨大的抗原宝库，许多研究已证实肠道菌抗原片段与人体肿瘤抗原或是外来疾病抗原具有相同结构，而免疫细胞在肠道会先行记忆熟悉这些抗原，最终在身体各处达到交叉反应的保护效果。

人体有70%的免疫细胞驻足在肠道周边的淋巴系统，由复杂的肠繫膜淋巴结网络，一路延伸至末端肠道上皮的贝尔节（Peyers patch）。目前越来越多证据指出，来自肠道菌与食物代谢所产生的抗原，每日在贝尔节与人体免疫系统交会，而经过抗原训练的免疫细胞，会再经过淋巴或血液循环至身体各处，成为人体基础免疫力的根源。因此维持肠道菌种的多样性对人体健康可说至关重要。

2017年底，德州大学的研究团队在《Science》杂誌发表，好的肠道菌相可大幅增进免疫检查点药物（PD-1）的肿瘤治疗效果后，相关研究陆续展开。因为目前年销超过百亿美元的免疫检查点药物，平均的药物应答率仍不到三成，而德州大学的研究显示，由肠道下手从根本改善免疫系统，可望突破瓶颈。

根据今年Clinicaltrials网站的资料显示，虽然目前与免疫检查点药物相关的临床试验已超过700件，然而其中藉由肠道来加强肿瘤治疗效果的临床研究，却不足十件。这说明由肠道为起点发展肿瘤药物才刚刚起步。

分析上述临床案例，都围绕在两大类药物，分别为益生菌（Probiotics）与粪菌移植（FMT）。然而，益生菌产品的效果恐怕无法让人期待，因为众多论文已证明，绝大多数的活菌在人体内都无法形成共生而定殖，且在去年几项抗感染或肠炎的大型人体临床试验中也发现，益生菌产品并无法带来预期的效果。

FMT如要大规模用于人体，仍需要克服许多层面的问题。首先是FDA的态度，目前FDA将FMT归类于药物与生物製剂，试验前都需取得研究性新药申请（IND）批准。然而这对复杂的粪便检体是极大的挑战。此外，检体品质、品管与传染病检测也需要设立标准，但最终仍无法排除粪便异体移植可能存在未知传染病的风险。

反观现在尚未用于肿瘤免疫治疗的益生菌代谢物产品，只要配方正确，可让病患增强免疫力的好菌增生，同时还能减少抑制免疫力的坏菌数目，未来透过精准设计，甚至可能赋与代谢物直接活化特定免疫细胞的效果。换言之，益生菌代谢物会是更具潜力的发展方向，由肠入手治疗肿瘤绝对是正确的大道，台湾相关产业应该勇敢朝此迈进。

（作者是钻石生技投资研究员）