【钻石生技投资分析室】专家观点／终结流感 羊驼抗体带来新希望

發布日期：2018-12-02

原始連結：https://www.diamondbiofund.com/tc/news_detail66_1.htm

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2018-12-02 23:10经济日报 詹雅云

上月初娇生公司（J & J）旗下杨森（Janssen）製药以及美国加州Scripps研究所的Nick Laursen教授，共同发表流行性感冒治疗的重大突破。在双方合作下，他们成功研发出可同时中和并预防至少60种流感病毒株的超广效型抗体。此发现立即引来全球媒体瞩目，许多专家皆认为，这研究让我们朝终结人类流感的愿景，迈出了一大步。

流感是每年依季节性固定侵袭人类的感染症，然而，由于此病毒的膜蛋白容易产生变异，躲避人体免疫系统的记忆与辨识，因此每年WHO都会分析预判该年度可能流行的病毒株并提出疫苗製作建议，再由药厂生产该年的疫苗配方给需要的民众施打。即使如此，根据每年统计的结果显示，每年流感疫苗的有效率仍只在20%-60%之间。

《新英格兰医学杂誌》就曾针对去(2017)年12月在澳洲造成大流行的H3N2病毒株进行分析，并发现该年度的流感疫苗配方对此病毒株只有10％的有效率。尔后，H3N2病毒株于今年1月席捲全球，欧美灾情惨重，美国甚至在一周内就造成4,064人死亡。

因此，学界不约而同都将目光投向流感病毒膜蛋白的低变异区，用以製作广效应药物或疫苗。然而流感病毒膜蛋白的低变异区都位处于靠近病毒膜内侧的核心位置，而人类免疫系统所产生的抗体分子太大，无法有效结合此区域。

为此，Laursen教授与研发团队首先为大羊驼施打A型与B型流感病毒株，并从羊驼血液中分离出四个广效型抗体。他们发现由于羊驼的抗体比人类抗体小了一倍，且结构上更具弹性，能深入结合到流感病毒膜蛋白的核心低变异区，也因此羊驼抗体能结合并中和多种病毒株，达成广效性效果。

研究团队进一步利用基因工程技术将四种广效抗体上的病毒辨识区与人类抗体融合，成功製造出拟人化之超广效奈米抗体(Nanobodies)，并在动物实验中证实，能有效保护动物对抗至少60种感冒病毒株。以鼻喷剂型给药，即可有1个月的保护效果，而如将此超广效抗体基因以病毒载体送入小鼠或恒河猴体内，更可获得四到九个月以上的保护力。

过去研究显示，每年流感严重程度决定在病毒株的变异程度，根据WHO估计，流感平均每年造成近70万人死亡，而如1918年西班牙流感的大变异病毒株，甚至能造成全球上亿，近5%的人口的死亡。每年流感所造成的全球经济损失高达4,900亿美元，今年初的流感季节更是40年来最严重的一次，单单美国就造成超过80,000人的死亡与90万人住院治疗。

根据Converged Markets于今年8月所公布的预测，全球流感市场到2025年将上看114亿美元，年复合成长率（CAGR）达11%，目前市场上主要的流感药物开发厂商为Abbott、AstraZeneca、GSK、Sanofi、Novartis与Merck等多家大厂，然广效流感药物迄今阙如。

今年2月，美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）宣布“广效型流感疫苗战略计划”，将聚焦投入新一代流感疫苗开发。其中一个由NIAID经费支持，最接近临床的药物为BiondVax公司所开发的M-001疫苗，此疫苗由九个来自流感病毒的低变异区抗原胜肽组成。临床2期结果显示M-001协同施打标准型流感疫苗，可加强原疫苗之有效性，上(10)月已于东欧迈入第三期临床试验，可望在2020年后成为最快上市的广效型流感疫苗。

此外，另一个由FluGen公司所开发的M2SR疫苗近期也被广泛讨论，并较接近商品化。此疫苗是藉由去除野生流感病毒株的复製基因，製成活性减毒的疫苗，又称RedeeFlu，目前也即将进入临床二期试验。然而上述两种疫苗在学理上仍会面临人类抗体太大，无法有效结合病毒膜蛋白低突变核心区的根本问题。

Laursen教授的研究为此根本问题提出了解决方法，且已在小鼠与恒河猴的实验中．证实了此新抗体惊人的广效性，虽然这个由羊驼抗体改造而来的超广效性抗体，还需进一步证实与人体免疫系统的相容性，但此研究无疑已为终结流感，开啟了一扇新的大门。而此技术在其他高变异性感染症的未来应用，更是令人期待。

（作者是钻石生技投资分析室研究员）