【钻石生技投资分析室】专家观点／肺脏微生态 指引抗癌新路

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2019-03-03 23:28经济日报 黄上祐

上（2）月，国际重量级期刊《Cell》发表了肺癌研究的重大进展，由美国麻省理工学院（MIT）Tyler Jacks教授所领军的研发团队发现，共生在肺部的细菌失衡会促使宿主肺部慢性发炎，最终併发肺癌。这项研究为过去众多不明原因的肺癌案例，提供了可能的答案，也为未来肺癌医药发展提供了全新的思路。

根据2018年WHO对全球癌症案例的统计数据，肺癌是死亡人数最高的癌症，每年造成约180万人死亡，佔总癌症死亡人数的18.4％，而其后依次为大肠直肠癌、胃癌以及肝癌。过去医学界普遍将肺癌的发生原因归咎与吸菸、遗传因素或空气汙染。然而，根据近年数据显示，女性罹癌患者，不吸菸比率普遍高达九成，而男性亦有三成之高。在这些不吸菸患者中，因空气汙染而罹癌的患者，根据外国机构判断约只占了不到三成。

肺部是人体与外界连结，负责气体交换的重要器官，宿主黏膜上皮细胞、免疫细胞在此与外来的菌群交会共生，构筑成一个特别的微生态系统。就如同近年火热的肠道微生态系统一样，肺臟是另一项人体与微生物共存的重要器官，而许多研究也陆续证实，肺臟微生态在气喘、慢性支气管炎与肺纤维化等病症都扮演重要角色。

MIT的研究证实了细菌与肺癌的相关性，利用了一种会自发性生成肺癌的基改小鼠(Kras基因和p53基因突变)进行实验。过程中，Tyler教授发现透过无菌鼠製作或广效抗生素(ampicillin, neomycin, metronidazole, and vancomycin)处理，会显着抑制基改小鼠的肿瘤生长与发生率。

由进一步的菌种分析可见，小鼠正常肺部菌群与人类相似，都是以葡萄球菌、链球菌、乳酸杆菌以及巴斯德菌科（Pasteurellaceae）等五大菌属为主要菌群。然而，分析小鼠肿瘤部位的菌群却则可见菌种明显失衡，其中草螺菌属与鞘脂单胞菌科的两大类细菌异常增加。

如将晚期肺癌小鼠的肿瘤菌群植入初期小鼠肿瘤，则会使后续的肿瘤生长速度提升近两倍。这说明其中特殊的失衡菌群组成，加速了肿瘤的生长与恶化。此外，Tyler教授也发现到失衡的菌群会使一种特殊的T细胞族群(γδ-T Cell)异常活化，分泌大量的细胞激素并引起慢性炎症反应。而分析人类肺腺癌与鳞状上皮细胞肺癌的基因表现资料库，皆可发现类似的基因表征。

细菌作乱造成人类癌症生成或恶化，在消化道相关癌症已有前例。2013年刊载于《Cell Host & Microbe》的论文就发现具核梭状杆菌会促进大肠肿瘤的生成，近年研究更发现此菌的影响甚至扩及肿瘤后续的癌转移与抗药性生成。其中更惊人发现，中国大陆近九成大肠癌病患带有此菌感染。

类似情况也发生在胰臟，早在1977年就有科学家发现近六成的胰臟肿瘤会共伴细菌感染并造成胰臟的慢性发炎，而2017年《Science》的一篇论文进一步发现，克雷博氏肺炎菌、佛氏柠檬酸杆菌与大肠杆菌等均带有的一种名为“胞核嘧啶核苷脱氨酶（cytidine deaminase）”的酵素，会降解代谢Gemcitabine(胰臟癌常用之化疗药物)，进而使胰臟肿瘤产生药物抗性。

上述研究都证实部分有害细菌具有直接或间接诱发人体细胞癌化的能力，而导致这些有害细菌滋生的源头，目前的科学证据倾向认为是源自肠道微生态的失衡。本次Tyler教授的研究，则是将此现象由消化道扩展到了肺臟。虽然，究竟有多少肺癌病患是起因于肺臟微生态失衡还需要更多实验证实。从目前临床数据显示，有高达七成的肺癌患者会併发细菌感染，显示肺臟微生态失衡在病程中所扮演关键角色。

肺癌是人类主要的癌症之一，根据英国知名分析机构GlobalData于2018年底出具的研究报告，全球肺癌症药物市场正以每年10%~13%的年复合成长率增长，并在2024年将达到159亿美元，是各大药厂兵家必争之地。而微生态与肺癌相关研究的任何新突破，都可能会改变目前肺癌治疗的方式与未来药物研发的方向。可以预见，继肠道微生态后，改善肺臟微生态的药物很快也会成为发展重点，值得密切注意。（作者是钻石生技投资研究员）