【钻石生技投资分析室】专家观点／阿兹海默药的大商机与大风险

發布日期：2019-05-05

原始連結：https://www.diamondbiofund.com/tc/news_detail53_1.htm

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2019-05-05 23:03经济日报 郑恬恬

今年3月21日，全球着名的生物科技公司百健（Biogen），宣布终止旗下阿兹海默症抗体药物Aducanumab的两项全球性三期临床试验，数据显示Aducanumab对阿兹海默病的认知功能损伤没有改善作用。消息一出引爆股市卖压，Biogen当日股价狂跌29.23%，市值蒸发182亿美元。同日，Biogen开发伙伴日本卫采株式会社（Eisai）的美国OTC股票也一同惨崩35.01%。显示这类困难疾病药品的开发，背后存在大风险与大商机。

时间回到四年前，在2015年3月，Biogen公布Aducanumab的一期b阶段临床数据，经测试165位50-90岁阿兹海默患者后证实，Aducanumab能大幅减少病人脑中β淀粉样蛋白（Beta-amyloid）的沉淀斑块，而Aducanumab的高剂量处理，甚至能减少斑块至接近健康人的水准。这些沉淀斑块正是阿兹海默症病人脑中最重要的“病理症状”。

同时，病人的简短智慧测验（MMSE）与临床痴呆症评估（CDR-SB）报告，也显示病人记忆力衰退随Aducanumab浓度加高而减缓。这是自阿兹海默药物开发以来最振奋人心的数据。

隔年，2016年9月1日，Aducanumab的Ib试验结果登上重量级科研杂誌《Nature》封面，次日Aducanumab就获得了美国FDA的“快速审查”资格认定。因为这样好的数据与结果，加上巨利的诱惑，Biogen做了一个重大的决定，即跳过临床二期，直接进入大样本数试验的三期临床。

然而，2018年2月，这个临床三期期中分析结果不如预期，Biogen称临床数据出现变异性（Variability），而为让数据重新达到统计意义，Biogen决定再加收了510位病人。最后Aducanumab的全球试验人数超过3,200人。这个巨大的投资，换来巨大的失败，也让Biogen的股价暴起暴落。

现在回头检视Biogen三期试验的过程，显示这确是个冒险的决定。让我们回到科学议题，重点是，β淀粉样蛋白与阿兹海默症间的因果关係与致病机制尚未被釐清，而当时已有许多研究认为，β淀粉样蛋白沉淀只是结果，并非阿兹海默的成因。

早在2012年，辉瑞（Pfizer）与娇生（J&J）所共同开发的抗体药bepineuzumab，就被证实能减少β淀粉样蛋白的脑部斑块沉积，但是临床上却无法缓解或停止阿兹海默症的病情。2016年礼来（Eli Lily）的抗体solanezumab也证实能破坏淀粉样蛋白，但也无法让病症减缓。

今年1月，罗氏也宣布提前终止旗下β淀粉样蛋白抗体crenezumab，用于治疗早期阿兹海默病患的所有临床研究。因为期中分析结果认为，crenezumab无法到达改善患者的主要终点，这决定则让罗氏的合作开发伙伴AC Immune的股价直接暴跌66%。

本次Aducanumab的失败，已经等同宣告β淀粉样蛋白抗体的策略无望，而抑制β淀粉样蛋白分泌的BACE抑制剂，包括礼来的lanabecestat与默克的Verubecestat，也在去年陆续退出。其他主要的靶点，例如Tau蛋白的临床试验，目前也未见重大进展。

阿兹海默症的药物开发失败率高达99.5%，目前被FDA核准用于阿兹海默症治疗的只有五个药，且都只能轻微且短暂的抑制症状，对患者的帮助微乎其微。对阿兹海默症的病理机制不明，是阻碍药物发展最主要的原因。

2017年美国国家卫生研究院（NIH）所出具报告，阿兹海默病发前的无症状期，可能长达五到20年的时间。根据美国阿兹海默症协会（Alzheimers Association）于2017年所出具的统计报告，阿兹海默症已是美国第六大的死亡原因，540万患者的相关医疗支出已超越癌症，达每年2,590亿美元。预估2050年后，美国患病人数将暴增至1,600万人，相关支出将突破1兆美元。

阿兹海默症无疑是目前最急迫，市场潜力最大的医药缺口。各国仍须研拟新的配套，如延长该领域产品专利年限或市场独占期，重赏之下期待勇夫。当然，高报酬伴随的高风险，也是各路好汉要特别注意的。不过，有那么多国际大厂的经验，或许也可作为后进开发者的前车之鑑。